- Absorción.
Los cambios en el
tracto gastrointestinal y la vasculatura cutánea alteran la velocidad y la
cantidad de fármaco que ingresa al torrente sanguíneo.
- Vía oral (la más afectada):
Retraso del vaciamiento gástrico: La
progesterona reduce la motilidad gastrointestinal y el esfínter esofágico
inferior se relaja. Esto aumenta el tiempo de tránsito, retrasando el pico de
concentración plasmática (\(T_{max}\)).
Aumento del pH gástrico: La producción de ácido clorhídrico disminuye y el moco gástrico aumenta, elevando el pH. Esto afecta la ionización de fármacos débiles (ácidos o bases), modificando su absorción.
Aumento del flujo esplácnico: El gasto cardíaco redistribuido hacia el útero y el intestino puede aumentar la absorción de ciertos fármacos, aunque el vaciamiento lento tiende a compensar este efecto.
Náuseas y vómitos: Especialmente en el primer
trimestre, pueden comprometer la adherencia y la absorción efectiva.
- Vía intramuscular (IM) y subcutánea (SC):
Aumento de la vascularización y edema en
tejidos periféricos. La absorción puede ser errática e impredecible, a veces
más rápida por la vasodilatación, pero con riesgo de depósitos irregulares si
hay edema significativo.
Vía inhalatoria y
tópica:
Inhalatoria: El aumento
de la frecuencia respiratoria y el volumen minuto incrementan la absorción de
anestésicos inhalatorios.
Tópica: La piel está
más vascularizada y existe mayor hidratación, lo que puede aumentar la
absorción de fármacos aplicados sobre la piel o mucosas (riesgo de sobredosis
con anestésicos locales o teratógenos).
Distribución
La distribución de los
fármacos se modifica por cambios en la composición corporal, el volumen
plasmático y las proteínas transportadoras.
Aumento del volumen de
distribución (\(V_d\)):
El volumen plasmático aumenta entre un 40-50%
(máximo en el segundo trimestre).
El agua corporal total
aumenta (edema, feto, líquido amniótico).
Consecuencia: Para
fármacos hidrosolubles (ej. litio, digoxina, betalactámicos), la concentración
plasmática en estado estacionario (\(C_{ss}\)) es menor si se mantiene la misma
dosis. Se requiere aumentar la dosis o ajustar el intervalo para lograr niveles
terapéuticos.
Hipoproteinemia y
competencia por unión a proteínas:
La albúmina sérica
disminuye (dilución) y las proteínas de unión (como la globulina fijadora de
hormonas sexuales) aumentan.
La fracción libre de
fármacos altamente unidos a albúmina (ej. fenitoína, diazepam, warfarina)
aumenta significativamente.
Riesgo: Aunque la concentración
total puede parecer baja en laboratorio, la concentración libre (activa) puede
ser tóxica. Se recomienda monitorizar niveles de fármaco libre cuando sea
posible.
Barrera placentaria:
No es una barrera
absoluta; la mayoría de los fármacos con peso molecular < 500 Da,
liposolubles y no ionizados cruzan por difusión pasiva.
El flujo uteroplacentario
aumenta, facilitando la transferencia.
Metabolismo
(Biotransformación)
El hígado es el órgano
principal, y su actividad enzimática cambia de manera compleja durante el
embarazo.
Aumento de la actividad
de ciertas isoenzimas del citocromo P450 (CYP):
CYP3A4 (la más
abundante): Su actividad aumenta entre un 50-100% durante el segundo y tercer
trimestre. Esto acelera el metabolismo de fármacos como nifedipino,
metronidazol, carbamazepina, y algunos antirretrovirales.
CYP2D6 y CYP2A6:
También aumentan su actividad.
Consecuencia: Muchos
fármacos requieren dosis más altas o intervalos más cortos para mantener el
efecto terapéutico (ej. en epilepsia, asma, depresión).
Disminución o
estabilidad de otras isoenzimas:
CYP1A2 (metaboliza cafeína, teofilina)
disminuye su actividad, especialmente en el tercer trimestre.
UGT
(UDP-glucuronosiltransferasa): Aumenta la glucuronidación (ej. para
paracetamol, lamotrigina). En el caso de la lamotrigina, el aclaramiento puede
aumentar hasta un 300%, requiriendo ajustes de dosis críticos para evitar
crisis epilépticas.
Flujo hepático:
El flujo sanguíneo
hepático no aumenta proporcionalmente al gasto cardíaco en algunos casos, pero
en general se mantiene o aumenta levemente, influyendo en fármacos de alto
índice de extracción hepática.
Excreción (Eliminación
Renal)
El riñón sufre cambios
hemodinámicos y estructurales que impactan directamente en la eliminación de
fármacos.
Aumento de la tasa de
filtración glomerular (TFG):
Aumenta entre un 50-60% desde el primer
trimestre hasta el parto, debido al incremento del flujo plasmático renal.
Consecuencia: El
aclaramiento renal de fármacos (ej. digoxina, litio, penicilinas,
aminoglucósidos) está marcadamente aumentado.
Ajuste: Para fármacos
con eliminación predominantemente renal, suele ser necesario aumentar la dosis
o acortar el intervalo** para evitar subdosificación. Al final del embarazo, la
TFG puede normalizarse si hay compresión de vasos por el útero grávido en
decúbito supino.
Cambios
Farmacodinámicos
No solo cambia lo que
el cuerpo le hace al fármaco (PK), sino lo que el fármaco le hace al cuerpo.
Sensibilidad a ciertos
fármacos:
Anestésicos y sedantes:
La progesterona tiene efecto depresor del SNC. Las dosis de anestésicos
locales, generales y opioides suelen ser menores para lograr el mismo efecto
(mayor sensibilidad).
Adrenérgicos: El útero
grávido responde de manera variable. Los beta-agonistas (como terbutalina) se
usan como tocolíticos, pero pueden causar taquicardia materna y edema pulmonar.
Agentes
antihipertensivos: Hay resistencia a la angiotensina II, pero los
vasodilatadores pueden provocar hipotensión exagerada si no se controlan.
Consideraciones sobre
la Unidad Fetoplacentaria
Metabolismo
placentario: La placenta expresa enzimas CYP (especialmente CYP19 aromatasa) y
otras, que pueden metabolizar fármacos antes de que lleguen al feto (barrera
metabólica parcial).
Circulación fetal: El
hígado fetal es inmaduro, pero la circulación fetal permite que los fármacos
eviten el paso hepático a través del *ductus venoso*, exponiendo al SNC fetal
directamente.
|
Sistema |
Cambio Principal |
Implicación Farmacológica |
|
Gastrointestinal |
Vaciamiento lento, pH elevado |
Retraso en |
|
Cardiovascular |
Aumento del volumen plasmático (40-50%) |
Menor concentración de fármacos hidrosolubles;
mayor |
|
Proteínas |
Hipoalbuminemia |
Aumento de fracción libre de fármacos ácidos;
riesgo de toxicidad si se mide solo nivel total. |
|
Hígado (CYP) |
Aumento CYP3A4, CYP2D6; disminución CYP1A2 |
Aceleración del metabolismo (requiere aumentar
dosis); vigilancia con fármacos de margen terapéutico estrecho. |
|
Riñón |
Aumento TFG (50-60%) |
Mayor aclaramiento renal; requiere aumentar dosis
de fármacos excretados por vía renal. |
|
SNC |
Sensibilidad aumentada |
Reducir dosis de anestésicos, opioides y sedantes. |
Conclusión
En la mujer embarazada,
los cambios fisiológicos no son estáticos; evolucionan a lo largo de la
gestación. Un enfoque farmacológico seguro implica:
Individualizar la dosis
según el trimestre (no usar dosis estándar de no embarazadas).
Monitorizar
concentraciones plasmáticas de fármacos con margen terapéutico estrecho
(antiepilépticos, litio, digoxina), prefiriendo la fracción libre si está
disponible.
Considerar siempre el
binomio madre-feto, evaluando riesgo-beneficio, ya que la mayoría de los
fármacos cruzan la placenta.
Este conocimiento es
esencial para evitar tanto la infra dosificación (fracaso terapéutico) como la
sobredosificación (toxicidad materna o fetal) durante el embarazo.
