Factores asociados a la infección severa por SARS-CoV-2 en niños

 Análisis del espectro clínico de pacientes pediátricos hospitalizados por infección por SARS-CoV-2 y sus predictores de evolución a enfermedad severa.

La infección por el síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-CoV-2), causado por la enfermedad por coronavirus (COVID-19), surgió a finales de 2019 en China y ha provocado una gran pandemia.¹ A partir de junio de 2020, fue responsable de >400 000 muertes en todo el mundo.² Francia se encuentra entre los países más afectados con 30 000 muertes reportadas hasta la fecha.²

En los informes epidemiológicos, los niños estaban subrepresentados en casos graves, representando ∼1% a 2% de los hospitalizados por COVID-19.³ Este hallazgo ha sido apoyado por investigadores en varios estudios que sugieren una menor tasa de infección en los niños que en los adultos^4,5 y una alta proporción de formas benignas entre los niños infectados.^6–8

Sin embargo, puede ocurrir una evolución de la enfermedad que requiere cuidado intensivo.^9,10 Además, se describieron recientemente formas inflamatorias pediátricas severas con fallas hemodinámicas.^11-16 En este contexto, es fundamental identificar estas formas severas tempranamente entre los niños infectados por SARSCoV-2.

Los informes de infecciones por SARS-CoV-2 en niños sugirieron que los niños <1 año y los niños con comorbilidades pueden tener un mayor riesgo de evolución grave de la enfermedad.^2,17

Sin embargo, estos estudios se centraron principalmente en formas respiratorias y no cubrieron el amplio espectro clínico de infecciones por SARSCoV-2 en niños. Por lo tanto, los factores asociados con la infección grave por SARSCoV-2 en niños siguen sin ser claros.

Debido a la relativa rareza de COVID-19 severo en niños, una descripción precisa del espectro de COVID-19 severo en niños requiere estudios a gran escala, con una descripción precisa de las características clínicas y los resultados, que son un desafío para establecer en el contexto de los recursos de asistencia sanitaria bajo alta presión. Por lo tanto, algunos estudios proporcionaron una descripción de estas formas pediátricas graves a nivel de país.

Se dispone de escasa información sobre factores asociados con progresión severa de la enfermedad en niños.¹⁸ En Francia, los autores tomaron ventaja de una red nacional de vigilancia de hospitales pediátricos establecida previamente para meningitis bacteriana durante 20 años^19,20 para extender este sistema a niños hospitalizados con infección por SARS-CoV2.

El objetivo con esta vigilancia nacional era proporcionar información precisa sobre el espectro clínico de COVID-19 pediátrico hospitalizado, tasas de las formas graves y predictores de progresión de la enfermedad severa.

Métodos

Los autores realizaron una vigilancia nacional prospectiva de niños hospitalizados con infección por SARS-CoV-2. El estudio fue aprobado por el comité de ética del Instituto Nacional de la Santé et de la Recherche Médicale para la evaluación, la revisión institucional (IRB00003888), y fue registrado en ClinicalTrials.gov (NCT04336956).

> Pacientes y entornos

Reclutaron 60 hospitales en toda Francia para este estudio, utilizando la red de meningitis bacteriana pediátrica francesa ^19,20 Incluyeron a todos los pacientes pediátricos con infección por SARS-CoV-2 que fueron hospitalizados en uno de estos centros a partir del 15 de febrero al 1 de junio de 2020.

La infección confirmada por SARSCoV-2 fue definida por una reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa reversa en tiempo real (RT-PCR) positiva para el SARSCoV-2 en un hisopo nasofaríngeo y los casos basados en la tomografía computarizada (TC) se definieron por lesiones características de la TC de tórax según el Centro Europeo de Prevención y Control de Enfermedades y la definición de caso de la Agencia Nacional de Salud de Francia.²¹

La evidencia radiológica de lesiones compatibles con COVID-19 fueron opacidades subpleurales unilaterales o bilaterales de vidrio esmerilado y consolidaciones, aunque otras etiologías pueden causar opacidades en vidrio esmerilado en la TC, incluyendo el vapeo y las infecciones pulmonares intersticiales.^22,23 Se utilizó una TC para definir el sitio de la enfermedad y/o en algunos casos la presencia de la infección.

Durante el mismo período, Public Health France, la agencia de salud pública nacional francesa, contando todos los casos pediátricos hospitalizados de infecciones por SARS-CoV-2 en Francia, permitió estimar la integridad del sistema de vigilancia. Similar a su sistema de vigilancia, la definición de casos contados por la Salud Pública Francia incluyó una RT-PCR positiva para SARS-CoV-2 o una TC de tórax con lesiones características.²⁴

Para cada paciente, fue completado prospectivamente un formulario electrónico de reporte de caso en una base de datos segura, y se registraron los siguientes datos: características demográficas, comorbilidades, síntomas iniciales y signos clínicos, biológicos y parámetros microbiológicos, hallazgos radiográficos, tratamientos y curso durante la hospitalización.

> Medida de resultado

El resultado principal fue la proporción de evolución de enfermedad grave entre todos los niños incluidos con infección por SARS-CoV-2, definida por la necesidad de ventilación o apoyo hemodinámico durante la hospitalización o muerte.¹⁷ El soporte ventilatorio se definió por el uso de ventilación no invasiva, incluyendo oxígeno de alto flujo por cánula nasal, presión positiva continua de la vía aérea y presión positiva binivel de vía aérea o el uso de ventilación invasiva.

Los autores evaluaron factores demográficos, clínicos y biológicos asociados con la progresión a enfermedad grave en niños en la fase aguda de la infección por SARS-CoV-2. Para los factores biológicos, consideraron exploraciones realizadas al ingreso. La hipoxemia se definió por saturación de oxígeno < 95%.²⁵ La trombocitopenia se definió por un recuento de plaquetas < 150 g / L.

Los resultados secundarios fueron la tasa de enfermedad grave por presentación clínica, comorbilidades y grupos de edad (< 90 días, 90 días a <1 año, 1 a <5, 5 a <10, 10 a <15, y 15 a <18 años). Entre las comorbilidades, la obesidad se definió por un IMC >25 y el sobrepeso por un peso > +2 DEs para la edad y el sexo en base a las curvas de peso nacionales y / o un IMC >25.²⁶

> Análisis estadístico

Los autores describieron las características de los pacientes con números (porcentajes) para variables categóricas y mediana (rango intercuartílico [RIC]) para variables cuantitativas. Evaluaron la asociación entre estas características y la evolución de la enfermedad grave por la prueba exacta de Fisher para variables categóricas y la Prueba U de Mann-Whitney para variables cuantitativas.

Luego usaron un modelo de regresión logística multivariante con el método hacia atrás para identificar factores asociados independientemente con la gravedad de la enfermedad, estimación de probabilidades ratios (ORs) e intervalos de confianza (ICs) del 95%.

Las variables significativas con un P ≤0.20 en el análisis univariado fueron incluidas en la selección paso a paso. Las variables cuantitativas asociadas con severidad se transformaron en variables binarias usando el análisis de curva característica de funcionamiento de recibidor. Un valor de P de 2 lados <0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Todos los análisis estadísticos involucrados usaron R v3.6.1 (http://www.R-project.org).

Resultados

Desde el 15 de febrero de 2020, se incluyeron 397 niños hospitalizados en el estudio: 385 tuvieron un resultado positivo en la prueba nasofaríngea RT-PCR para SARS-CoV-2, y 12 se basaron en evidencias radiológicas de lesiones compatibles con COVID-19 en la TC.

En base a la notificación sistemática obligatoria de cualquier niño hospitalizado con infección por SARS-CoV-2 a través de la Salud Pública de Francia (1032 casos en el mismo período), la integridad del sistema de vigilancia fue del 38,5% (IC 95%: 35,5–41,5).

El número semanal de niños ingresados en el hospital con infección por SARS-CoV-2 alcanzó su punto máximo del 23 al 30 de marzo de 2020 (es decir, 1 semana después del bloqueo nacional) y disminuyó fuertemente a partir de entonces. Este número reflejó la evolución de los adultos ingresados con infección por SARS-CoV-2 durante el mismo período en Francia (http://www.santepubliquefrance.fr). 

> Características y patrones clínicos de los pacientes

La mediana de edad fue 16 meses (RIC, 51 días – 134 meses).

En general, 114 (29%) niños tenían comorbilidades, principalmente enfermedad respiratoria crónica (como asma, fibrosis quística y displasia broncopulmonar), inmunosupresión o malignidad, trastornos neurológicos y drepanocitosis.

Los principales síntomas fueron fiebre (n = 300 de 385, 78%), tos (n = 168 de 391, 43%), dificultad en la alimentación (n = 152 de 385, 39%), dificultad para respirar o disnea (n = 119 de 390, 31%), y diarrea (n = 93 de 392, 24%).

Entre los 397 niños incluidos, los niveles de parámetros inflamatorios fueron bajos en la mayoría de los niños (mediana de nivel de proteína C reactiva [PCR], 5 mg / L [RIC, 2-36], nivel de procalcitonina, 0,15 ng / mL [RIC, 0,1–0,37], recuento de neutrófilos, 3,8 g / L [RIC, 2,1–7,1]). Un total de 80 de 301 (27%) casos mostraron linfopenia y 28 de 313 (9%) mostraron trombocitopenia.

Los hallazgos en la radiografía de tórax fueron anormales en 70 de 203 (34%) los niños, siendo el infiltrado intersticial bilateral la lesión más frecuente.

Posteriormente y en base a los diagnósticos finales registrados por los médicos y los tratamientos hospitalarios, distinguieron 4 patrones clínicos diferentes:

 • Patrón 1: infección paucisintomática por SARSCoV-2 sin requerimiento de tratamiento hospitalario, admitido por vigilancia clínica (n = 148, 37%). Tres de estos niños paucisintomáticos fueron admitidos en febrero en una UCIP para ser aislados según las pautas locales, sin ningún otro criterio de requerimiento de cuidados intensivos.

• Patrón 2: infección por SARS-CoV-2 que requiere atención hospitalaria (n = 158 casos, 40%), con 3 formas principales de COVID-19 descritas: (1) infección del tracto respiratorio inferior (ITRI) (n = 95 de 158, 60%), (2) forma digestiva (n = 24 de 158, 15%) y (3) fiebre aislada (n = 28 de 158, 18%). Clasificaron a los niños según la evaluación clínica de los médicos describiendo la gravedad de cada órgano involucrado (requerimiento de oxigenoterapia, rehidratación intravenosa, etc.). Los médicos también definieron un diagnóstico primario, que permitió una clasificación en la forma respiratoria o digestiva. Otras formas (n = 11 de 158, 7%).

• Patrón 3: síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) fue definido por fiebre persistente, presencia de marcadores de laboratorio de inflamación, manifestación de signos o síntomas de disfunción  orgánica, que carece de diagnóstico alternativo, ²⁷ y, en cuanto a los otros pacientes incluidos en esta cohorte, un resultado positivo de RT-PCR nasofaríngeo para SARSCoV-2 (MIS-C, n = 29, 7%). 

• Patrón 4: hospitalización por otra enfermedad y COVID-19 no fue el diagnóstico final (n = 62 casos, 16%). Algunos de estos niños admitidos fueron examinados para COVID-19 como parte de la vigilancia del hospital. Los diagnósticos más frecuentes fueron patología quirúrgica e infección del tracto urinario.

Tanto el patrón clínico de la infección por SARS-CoV2 como la tasa de gravedad eran muy diferentes dependiendo del grupo de edad. Los niños <90 días de edad fueron el grupo más grande, con 145 pacientes (37%) de la cohorte.

Su patrón clínico fue específico porque la mayoría de ellos (59%, 85 de 145) eran paucisintomáticos, no se observó MIS-C  y se diagnosticó ITRI en 18 casos (12%). En este grupo de edad, la fiebre era casi un hallazgo constante (92%). En general, 4 (3%) niños <90 días tuvieron una enfermedad severa.

Entre los niños <90 días de edad, 63 de 145 (43%) tenían <30 días de edad, entre los que se observó enfermedad grave en 3 de 63 (5%) casos, incluyendo 2 ITRI y 1 con otro diagnóstico: prematuridad y meningitis por Escherichia coli.

En comparación, los niños entre 3 y 12 meses eran paucisintomáticos en sólo el 33% (16 de 48) de los casos, tantos como fueron diagnosticados con ITRI (16 de 48). Sin embargo, los pacientes con enfermedades graves siguieron siendo raros, con 3 de 48 casos (6%), y solo 1 paciente fue diagnosticado como MIS-C. La ITRI fue el diagnóstico más frecuente en todos los grupos de edad más allá de 1 año con 20% a 36% de los casos según grupo de edad.

El número de pacientes con MIS-C aumentó en mayores entre 1 y 5 años, 5 a 10 años, y de 10 a 15 años, con 7 de 46 casos (15%), 9 de 49 casos (18%) y 10 de 65 casos (15%), respectivamente, pero disminuyó para niños de entre 15 y 18 años (sólo 2 de 44 [5%] casos de MIS-C).

Los antibióticos fueron los tratamientos más utilizados, con un porcentaje variable del 31% al 65% según el grupo de edad. Entre los niños <90 días de edad, el 40% recibió antibióticos, a pesar de que la mayoría de ellos eran paucisintomáticos.

Los patrones clínicos muestran claramente un patrón específico para 29 niños diagnosticados como MIS-C con fiebre alta y persistente, síndrome inflamatorio con una mediana de PCR en 179 (105-270), alta proporción de enfermedad grave (52%), y una larga demora entre el contacto con COVID-19 y la hospitalización (34 días, RIC: 23–47).

> Factores asociados con enfermedad grave excluyendo a pacientes con MIS-C

Factores asociados con la gravedad de la enfermedad se evaluaron para los niños con el patrón 1 y 2 porque el patrón 3 (MIS-C) no se consideró una infección aguda por SARS-CoV-2 y mostró un perfil específico y los resultados de los niños en el patrón 4 no estuvieron principalmente relacionados con la infección por SARS-CoV-2.

En general, se detectó una enfermedad grave en 23 de 306 niños (11%, IC 95%: 8% -15%), incluidos 20 pacientes que requirieron soporte ventilatorio y 5 con soporte hemodinámico.

Numerosas características estuvieron asociadas con la gravedad de la enfermedad en un análisis univariado, pero solo 3 se asociaron de forma independiente en el análisis multivariado: edad ≥10 años (OR: 3,4; IC 95%: 1,1-10,3; p = 0,034), hipoxemia (OR: 8,9; IC 95%: 2,6-29,7, P = 0,0004) y PCR ≥ 80 mg / L (OR: 6,6; IC 95%: 1,4-27,5, P = 0,012).

> Fallecidos

Los autores registraron 6 muertes en su sistema de vigilancia, más 1 paciente positivo para inmunoglobulina G anti-SARS-CoV-2 que fue inscrito pero no incluido en el análisis principal porque el caso no cumplía con los criterios de inclusión (negativo en la prueba nasofaríngea RT-PCR).

Estos 7 pacientes fueron las únicas muertes reportadas en niños a Salud Pública Francia en el contexto de la infección por SARS-CoV-2 en Francia, y algunos fueron informados anteriormente.²⁸ Entre estos 7 niños, 3 tenían comorbilidad (inmunodeficiencia, leucemia y encefalopatía). La mayoría tenía una insuficiencia respiratoria, con niveles altos de los parámetros inflamatorios, y la imputabilidad de la infección por SARS-CoV-2 en la muerte fue alta en 5 casos.

Discusión

Este estudio prospectivo nacional ha permitido analizar el espectro clínico de la infección por SARS-CoV-2 en niños hospitalizados, incluyendo las infecciones agudas y MIS-C, y evaluando factores asociados con evolución clínica grave. Participó un total de 60 hospitales en toda Francia, que les permitió obtener una tasa de completitud del 38,5%.

La evolución de los casos pediátricos a lo largo del tiempo reflejó el de la admisión de adultos informado por Public Health France tanto temporal como geográficamente, lo que sugiere que la red capturó adecuadamente el patrón epidemiológico de niños hospitalizados con infecciones por SARS-CoV2. La fuerte disminución de casos 2 semanas después del bloqueo nacional destacó el mayor impacto de estas medidas sin precedentes para reducir la carga de infección por SARS-CoV-2 en niños.

Una preocupación importante en la literatura era la carga específica de infección por SARS-CoV-2 en niños pequeños.^6,29,30 Autores de un informe de China⁶ describieron una tasa más alta de formas graves entre los niños <1 año versus niños mayores, y los autores de otro informe de Italia sugieren que los bebés de 6 meses parecen significativamente más susceptibles a formas graves de la enfermedad, lo que lleva a preocupaciones importantes sobre este grupo de edad específico^6,29,30 y jugando un papel en la recomendación del cierre de la mayoría de las guarderías durante el bloqueo en Francia.

Los resultados de los autores arrojaron particular luz sobre este tema. Por un lado, los niños < 90 días fueron el grupo líder porque ellos representaron el 37% de todos los niños hospitalizados, pero por otro, 97% (141 de 145) de ellos no tenían enfermedad severa y el 68% fueron dados de alta del hospital con pocos cuidados.

La fiebre fue el síntoma más común (92%, 128 de 139) en este grupo de edad, y 40% (58 de 145) recibió antibióticos.

En otras palabras, la mayoría de estos niños eran hospitalizados debido al riesgo de contraer infección bacteriana porque tenían fiebre sin una fuente clara y eran < 90 días.³¹

El uso de una prueba rápida para identificar el SARS-CoV-2 sería útil para mejorar la atención de estos niños en departamentos de emergencia pediátricos.

En un estudio reciente, Götzinger y colaboradores³² también sugirió que la probabilidad de las formas graves pueden aumentar en niños <1 mes de edad. Sin embargo, los hallazgos de los autores sugieren que la tasa de formas severas fue la más baja en niños muy pequeños y más alta en niños ≥ 10 años en ambos análisis univariado y multivariado. Estos hallazgos concuerdan con Zachariah y colaboradores, ¹⁷ que describen el curso de la enfermedad por COVID-19 en 14 niños < 1 año de edad, sin ningún caso de evolución severa.

La definición de gravedad debe ser considerada en estas comparaciones. Aunque definieron la gravedad como necesidad de apoyo ventilatorio o hemodinámico, en línea con Zachariah y colaboradores, ¹⁷ Dong y colaboradores, ⁶ quienes describieron la cohorte china, definieron los casos graves como síntomas respiratorios, disnea, e hipoxemia, ⁶ y Götzinger y colaboradores³² definieron casos graves como la admisión a la UCIP. En esta cohorte, varios niños < 1 año requerieron oxigenoterapia nasal transitoria, y varios fueron trasladados a la UCIP solo para vigilancia con respecto a la edad muy temprana, dependiendo de las prácticas locales.

Ellos evolucionaron favorablemente en la gran mayoría de los casos, sin soporte ventilatorio, y no han sido considerados como casos severos. Esta información podría ser útil para orientar la reapertura de los centros de cuidados de niños y recomendar medidas de mitigación adecuadas, que son altamente difíciles de aplicar en estos entornos. Según la Sociedad de Pediatría Francesa, los beneficios educativos y sociales proporcionados por la escuela superan los riesgos de una posible contaminación de niños por COVID-19 en entornos escolares o en centros de cuidados.³³

También identificaron varios factores asociados con evolución a enfermedad grave, incluyendo hipoxemia y PCR ≥80 mg / L. Pocos estudios evaluaron factores asociados con resultados pobres en el COVID-19 pediátrico. Los 2 estudios principales son un reciente estudio de cohorte monocéntrica de EE.UU.¹⁷ y un estudio multinacional.³²

Los niveles elevados de parámetros inflamatorios y los síntomas respiratorios también fueron encontrados como un factor pronóstico.³⁴

Este sistema de vigilancia les permitió identificar diferentes perfiles clínicos de niños hospitalizados con infecciones por SARS-CoV2, que van desde formas paucisintomáticas a MIS-C. Los principales síntomas clínicos informados en esta cohorte estuvieron en concordancia con la literatura (fiebre en 70%-80%, tos en 40%-50%, disnea en 30%-40%). ^7,17

Entre este amplio espectro clínico, la proporción de formas graves fue muy variable y mayor para la ITRI (21%) y MIS-C (52%). Esta nueva entidad clínica ha sido ampliamente descrita desde entonces en Italia, ¹¹ Francia, ^12,13 Inglaterra, ¹⁵ y Estados Unidos, ^14,16 que reportan una alta tasa de traslado a UCIP (60%-75%) y requerimiento de soporte hemodinámico (40%-50%). ^11,12,15

Los hallazgos de los autores confirman que MIS-C se encuentra entre las formas más graves relacionadas con la infección por SARS-CoV-2 en niños. Los resultados de los autores están en línea con estudios previos que sugieren que MIS-C no ocurre en la fase aguda de la infección por SARS-CoV-2 sino como fenómeno posinfeccioso a pesar de que los pacientes expresaban un resultado positivo de la RT-PCR.

Otro tema de preocupación en el momento de la reapertura de la escuela son los niños con comorbilidades, incluyendo inmunosupresión. Varias comorbilidades se han asociado con malos resultados en adultos, ³⁵ incluyendo enfermedades respiratorias y cardíacas crónicas, pero estas siguen siendo poco claras para los niños.^{7,18,28,36,37}

Las comorbilidades fueron frecuentes en esta cohorte (29%, n = 114), pero estas comorbilidades no estaban asociadas independientemente con evolución severa y representaron solo 22 casos graves de hospitalización a escala nacional. Estas observaciones también pueden ayudar a los formuladores de políticas a permitir actividades escolares estándar para estas poblaciones y ayudar a los médicos a tranquilizar a las familias en este proceso.

La principal fortaleza de este estudio fue el uso de un sistema de vigilancia nacional que capturó una gran parte de casos hospitalizados de infección por SARS-CoV-2 con datos clínico-biológicos precisos en Francia, lo que les permite a los autores definir la tasa de evolución de enfermedad grave por patrón clínico y factores asociados con evolución grave.

Este estudio también tiene varias limitaciones. Primero, decidieron incluir solo a los niños con un resultado de RT-PCR nasofaríngeo para SARS-CoV-2 positivo o una TC que revele evidencia radiográfica de lesiones compatibles con COVID-19 y excluyeron a niños con serología positiva sola. Estos criterios les permitieron mejorar la imputabilidad de infección por SARS-CoV-2 en las características clínicas observadas pero que pueden haber llevado a perder a algunos pacientes con trastornos posinfecciosos como MIS-C, para los cuales el resultado de la RT-PCR nasofaríngea puede ser negativo.^11,13

Están en curso estudios adicionales incluyendo MIS-C con resultados nasofaríngeos RT-PCR negativos para SARSCoV-2 pero con serología positiva para apreciar esta carga. En segundo lugar, el espectro clínico de los pacientes incluidos puede depender de la estrategia de prueba del SARS-CoV-2.

En la etapa temprana de la epidemia, se testearon solo pacientes con síntomas respiratorios, y las indicaciones se convirtieron en más amplias cuando se describieron formas asintomáticas, digestivas e inflamatorias, lo que llevó a algunos hospitales a adoptar pruebas universales en la admisión. ¹⁷

Por lo tanto, la proporción de las diferentes formas probablemente se vio influenciada por la evolución de las estrategias locales de pruebas del SARSCoV-2, y los niños en el patrón 4 (positivo para SARS-CoV-2 pero hospitalizado por otra enfermedad) pueden estar sobreestimados. Sin embargo, la mayor parte de las UCIPs en Francia siguieron la misma política de pruebas, con indicaciones amplias para cualquier niño que requiera admisión a UCIP.

Conclusiones Este sistema nacional de vigilancia permitió describir el amplio espectro clínico de los niños hospitalizados con infección aguda por SARS-CoV-2 y definir el riesgo de enfermedad grave para cada forma clínica.   Los bebés < 3 meses fue el principal grupo de edad que requiere hospitalización, pero la mayoría de ellos expresaron una forma leve de COVID-19.   Los factores independientes asociados con un mayor riesgo de enfermedad grave pueden ayudar a los médicos a manejar esta infección en los niños.

> Comentario

El presente trabajo describe la clínica de los niños hospitalizados por infección aguda por SARS-CoV-2 y el riesgo de enfermedad grave a través de un sistema de vigilancia en Francia.

Se destaca que la menor edad no es un factor independiente de infección severa.

Debido a que este estudio abarca 3 meses de vigilancia, habiendo finalizado en junio de 2020, serán necesarios más estudios en lapsos de tiempo mayores para generalizar los resultados.

Por otro lado, sería interesante contar con datos de diferentes poblaciones para considerar todo el espectro de factores de riesgo de enfermedad grave por COVID19 en niños.

Biblioweb. 

https://www.google.com/search?q=covid+en+ni%C3%B1os+&tbm=isch&ved=2ahUKEwijqtCS-aPwAhUOh1MKHQ9kBuoQ2-cCegQIABAA&oq=covid+en+ni%C3%B1os+&gs_lcp=CgNpbWcQAzICCAAyAggAMgIIADICCAAyAggAMgIIADICCAAyAggAMgIIADICCAA6CggAELEDEIMBEEM6BwgAELEDEEM6BAgAEEM6BAgjECc6BAgAEANQ9bRGWLzJRmDqy0ZoAHAAeACAAfYBiAHaEJIBBjAuMTQuMZgBAKABAaoBC2d3cy13aXotaW1nwAEB&sclient=img&ei=guiKYKPhKY6OzgKPyJnQDg&bih=568&biw=1366&rlz=1C1SQJL_esNI913NI913#imgrc=IOLxHmvI69RQ4M

https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoid=97900

1. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al.; China Novel Coronavirus Investigating and Research Team. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727–733

2. Dong E, Du H, Gardner L. An interactive web-based dashboard to track COVID-19 in real time. Lancet Infect Dis. 2020; 20(5):533–534

3. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020;323(13):1239–1242

4. Gudbjartsson DF, Helgason A, Jonsson H, et al. Spread of SARS-CoV-2 in the Icelandic population. N Engl J Med. 2020;382(24):2302–2315

5. Levy C, Basmaci R, Bensaid P, et al. Changes in RT-PCR-positive SARS-CoV-2 rates in adults and children according to the epidemic stages. medRxiv. Preprint posted online June 9, 2020. doi:10.1101/2020.05.18.20098863

6. Dong Y, Mo X, Hu Y, et al. Epidemiology of COVID-19 among children in China. Pediatrics. 2020;145(6):e20200702

7. Castagnoli R, Votto M, Licari A, et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection in children and adolescents: a systematic review. JAMA Pediatr. 2020;174(9): 882–889

8. Lu X, Zhang L, Du H, et al.; Chinese Pediatric Novel Coronavirus Study Team. SARS-CoV-2 infection in children. N Engl J Med. 2020;382(17):1663–1665

9. Shekerdemian LS, Mahmood NR, Wolfe KK, et al.; International COVID-19 PICU Collaborative. Characteristics and outcomes of children with coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection admitted to US and Canadian pediatric intensive care units. JAMA Pediatr. 2020;174(9):868–873

10. Tagarro A, Epalza C, Santos M, et al. Screening and severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in children in Madrid, Spain [published online ahead of print April 8, 2020]. JAMA Pediatr. doi: 10.1001/jamapediatrics.2020.1346

11. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. Lancet. 2020;395(10239): 1771–1778

12. Toubiana J, Poirault C, Corsia A, et al. Kawasaki-like multisystem inflammatory syndrome in children during the covid-19 pandemic in Paris, France: prospective observational study. BMJ. 2020;369:m2094

13. Pouletty M, Borocco C, Ouldali N, et al. Paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 mimicking Kawasaki disease (Kawa-COVID-19): a multicentre cohort. Ann Rheum Dis. 2020;79(8): 999–1006

14. Cheung EW, Zachariah P, Gorelik M, et al. Multisystem inflammatory syndrome related to COVID-19 in previously healthy children and adolescents in New York City. JAMA. 2020;324(3): 294–296

15. Whittaker E, Bamford A, Kenny J, et al.; PIMS-TS Study Group and EUCLIDS and PERFORM Consortia. Clinical characteristics of 58 children with a pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2. JAMA. 2020;324(3):259–269

16. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, et al. Multisystem inflammatory syndrome in U.S. children and adolescents. N Engl J Med. 2020;383(4):334–346

17. Zachariah P, Johnson CL, Halabi KC, et al. Epidemiology, clinical features, and disease severity in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in a Children’s Hospital in New York City, New York. JAMA Pediatr. 2020;174(10): e202430

18. Mehta NS, Mytton OT, Mullins EWS, et al. SARS-CoV-2 (COVID-19): what do we know about children? A systematic review. Clin Infect Dis. 2020;71(9): 2469–2479

19. Levy C, Vie le Sage F, Varon E, Chalumeau M, Grimprel E, Cohen R. Pediatric ambulatory and hospital networks for surveillance and clinical epidemiology of community-acquired infections. J Pediatr. 2018;194: 269–270.e2

20. Ouldali N, Levy C, Varon E, et al.; French Pediatric Meningitis Network. Incidence of paediatric pneumococcal meningitis and emergence of new serotypes: a time-series analysis of a 16-year French national survey. Lancet Infect Dis. 2018;18(9):983–991

21. European Centre for Disease Prevention and Control. Case definition for coronavirus disease 2019 (COVID-19), as of May 29, 2020. Available at: https:// www.ecdc.europa.eu/en/covid-19/ surveillance/case-definition. Accessed July 7, 2020

22. Shi H, Han X, Jiang N, et al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect Dis. 2020;20(4):425–434

23. Xia W, Shao J, Guo Y, Peng X, Li Z, Hu D. Clinical and CT features in pediatric patients with COVID-19 infection: different points from adults. Pediatr Pulmonol. 2020;55(5):1169–1174

24. Public Health France. Définition de Cas D’infection Au SARS-CoV-2. SaintMaurice, France: Santé Publique France; 2020

25. Shah SN, Bachur RG, Simel DL, Neuman MI. Does this child have pneumonia?: the rational clinical examination systematic review. JAMA. 2017;318(5): 462–471

26. Heude B, Scherdel P, Werner A, et al. A big-data approach to producing descriptive anthropometric references: a feasibility and validation study of paediatric growth charts. Lancet Digit Health. 2019;1(8):e413–e423

27. World Health Organization. Multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents temporally related to COVID-19. Available at: https://www.who. int/news-room/commentaries/detail/ multisystem-inflammatory-syndrome-inchildren-and-adolescents-with-covid-19. Accessed August 27, 2020

28. Oualha M, Bendavid M, Berteloot L, et al. Severe and fatal forms of COVID-19 in children. Arch Pediatr. 2020;27(5): 235–238

29. Swann OV, Holden KA, Turtle L, et al.; ISARIC4C Investigators. Clinical characteristics of children and young people admitted to hospital with covid19 in United Kingdom: prospective multicentre observational cohort study. BMJ. 2020;370:m3249

30. Parri N, Magistà AM, Marchetti F, et al.; CONFIDENCE and COVID-19 Italian Pediatric Study Networks. Characteristic of COVID-19 infection in pediatric patients: early findings from two Italian Pediatric Research Networks. Eur J Pediatr. 2020;179(8): 1315–1323

31. Gomez B, Mintegi S, Bressan S, Da Dalt L, Gervaix A, Lacroix L; European Group for Validation of the Stepby-Step Approach. Validation of the “step-by-step” approach in the management of young febrile infants. Pediatrics. 2016;138(2): e20154381

32. Götzinger F, Santiago-García B, NogueraJulián A, et al.; ptbnet COVID-19 Study Group. COVID-19 in children and adolescents in Europe: a multinational, multicentre cohort study. Lancet Child Adolesc Health. 2020;4(9):653– 661

33. Cohen R, Delacourt C, Gras-Le Guen C, Launay E; French Pediatric Society; Guidelines of the French Pediatric Society. COVID-19 and schools. Arch Pediatr. 2020;27(7):388– 392

34. Fernandes DM, Oliveira CR, Guerguis S, et al; Tri-State Pediatric COVID-19 Research Consortium Authors. SARSCoV-2 clinical syndromes and predictors of disease severity in hospitalized children and youth [published online ahead of print November 13, 2020]. J Pediatr. doi: 10.1016/j.jpeds.2020.11.016

35. Garg S, Kim L, Whitaker M, et al. Hospitalization rates and characteristics of patients hospitalized with laboratory-confirmed coronavirus disease 2019 - COVID-NET, 14 states, March 1-30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(15):458–464

36. Kim L, Whitaker M, O’Halloran A, et al.; COVID-NET Surveillance Team. Hospitalization rates and characteristics of children aged ,18 years hospitalized with laboratoryconfirmed COVID-19 - COVID-NET, 14 states, March 1-July 25, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(32): 1081–1088

37. Williams N, Radia T, Harman K, Agrawal P, Cook J, Gupta A. COVID-19 Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection in children and adolescents: a systematic review of critically unwell children and the association with underlying comorbidities [published online ahead of print September 10, 2020]. Eur J Pediatr. doi:10.1007/s00431-020-03801-6

38. Belot A, Antona D, Renolleau S, et al. SARS-CoV-2-related paediatric inflammatory multisystem syndrome, an epidemiological study, France, 1 March to 17 May 2020. Euro Surveill. 2020;25(22):2001010

Importancia del Omega 3 marino para el desarrollo cerebral.

 Revisión sobre la importancia del Omega 3s en el desarrollo de estructuras cerebrales y en la prevención y tratamiento de trastornos del comportamiento, del estado de ánimo y de otros.

1.1. El aumento de los aceites de semillas con omega-6 y la caída de los omega-3 en la dieta

Los omega-3 marinos han sido parte de la dieta durante millones de años. En el Paleolítico, la ingesta de ácido eicosapentaenoico (AEP) y ácido docosahexaenoico (ADH) omega-3s marino era de ~660-14,250 mg/día [1,2], en comparación con alrededor de 100-200 mg/día hoy [3,4].

Durante los últimos 100 años, la ingesta de ácido linoleico (AL) omega-6 en los Estados Unidos pasó de menos del 3% de la ingesta energética total a más del 7% [6], principalmente debido al consumo de aceites de semillas ricos en omega-6, como aceite de soja, maíz y cártamo.

Durante el siglo XX, las formas altamente concentradas de omega-6 aumentaron la proporción de omega-6/3 de ~ 4:1 o menos a 20:1 [5,7]. Este aumento de ~ 5 veces se vio reflejado en el AL almacenado en el tejido adiposo, que aumentó aproximadamente 2,5 veces desde la década de 1950 [8], en paralelo al aumento de las tasas de depresión [9].

Cabe destacar que el aumento de la ingesta de AL omega-6 se asocia con un mayor riesgo de trastornos depresivos y de ansiedad [10,11], así como con un mayor riesgo de depresión posparto [12]. Los efectos protectores del ácido graso omega-3 ácido alfa-linolénico (AAL) contra la depresión se ven reducidos por el aumento de la ingesta de AL [13].

Esto apoya la teoría de que un aumento en la proporción de omega-6/3 puede ser un factor que contribuya al aumento de los trastornos del estado de ánimo, incluida la depresión, en el mundo occidental.

1.2. La importancia de los omega-3 marinos para la función cerebral

Para mantener niveles adecuados de ADH en el cerebro fetal, los primates no humanos deben consumir 0,03% de la ingesta energética total como ADH o 0,45% como AAL [14]. Mientras que el AAL se puede utilizar para hacer ADH cerebral, el ADH preformado es mucho más eficiente en esta tarea.

La tasa de conversión de AAL a ADH es baja porque hasta un 60-85% sufre beta-oxidación [14] para ser utilizado como energía por los tejidos, o es reciclado para producir otros ácidos grasos, aminoácidos y colesterol. Por otro lado, aproximadamente el 65% del ADH sufre beta-oxidación. Por lo tanto, alrededor de dos tercios de AAL y ADH se oxidan, mientras que alrededor de un tercio se almacena para obtener energía.

Esto es básicamente lo contrario de lo que ocurre con las grasas saturadas. El hígado convierte mejor el AAL en ácidos grasos de cadena larga cuando la ingesta de AAL es baja; sin embargo, con respecto a la conversión de AAL en el cerebro, se cree que este es más susceptible a la deficiencia de ADH, porque preferentemente toma AL. Otro órgano que no puede convertir AAL en ADH es el corazón y, por lo tanto, también es susceptible a la deficiencia de ADH.

La tasa de conversión óptima de AAL en ADH ocurre en una proporción dietética de omega-6/3 (AL:AAL) de 3:1 a 4:1 [14]. Sin embargo, como la mayoría de los países occidentales consumen una proporción de omega-6/3 de ~ 20:1, esto disminuye la conversión de AAL en ADH, reduciendo aún más las reservas de ADH.

Las mujeres pueden convertir más AAL en AEP/ADH, especialmente en la edad fértil, debido a la mayor necesidad de estos ácidos grasos en el feto en crecimiento y mayores niveles de estrógeno en comparación con mujeres postmenopáusicas. La tasa de conversión promedio de AAL a AEP está entre 0,2% y 8% pero llega al 21% en mujeres más jóvenes [15].

2. Desarrollo en la primera infancia

La Sociedad Internacional para el Estudio de Ácidos Grasos y Lípidos recomienda el consumo de 300 mg/día de ADH durante el embarazo y la lactancia. Sin embargo, la ingesta media en estos períodos es solo de 60 a 80 mg/día, que es ~ 25% de la dosis diaria recomendada [16].

El ADH es importante para el desarrollo del sistema nervioso central y es el ácido graso poliinsaturado (AGPI) prevalente en el mismo. En humanos, la acumulación de ADH ocurre principalmente durante el último trimestre, así como en los primeros 6 a 10 meses de vida [14]. En promedio, la composición de la leche materna consiste en DHA (0,3–0,6%), ácido araquidónico (0,4–0,7%), AL (8–17%), y AAL (0,5-1%) [14]. Sin embargo, los niveles óptimos de ADH en leche materna son del 0,8% del total de ácidos grasos (cuando los niveles de ADH en plasma y glóbulos rojos en lactantes alcanzan su punto máximo) [18].

Los niños prematuros se pierden la acumulación máxima de ADH materna y ciertas fórmulas para lactantes solo pueden proporcionar AL y AAL, en comparación con la leche materna que también proporciona ADH.

Por lo tanto, los prematuros alimentados con fórmula pueden tener un riesgo particular de deficiencia de ADH, que se asocia con resultados de salud adversos, como deterioro cognitivo y visual, disminución del aprendizaje y alteración del comportamiento. El DHA en la vida temprana es extremadamente importante para la agudeza visual y el consumo exclusivo de AAL no proporciona los mismos beneficios que el DHA [14,19].

Si bien la formación de neuronas se produce en la etapa prenatal, la gliogénesis no se completa hasta el periodo postnatal [14].

Por lo tanto, la mielinización se completa después del nacimiento y el ADH es extremadamente importante en este proceso ya que estimula el crecimiento de neuritas (el crecimiento de dendritas y axones), mientras que el ácido araquidónico lo inhibe. Además, la señalización eléctrica y química/neurotransmisora en el cerebro depende del nivel óptimo de ADH [20].

Los neurotransmisores cerebrales pueden verse afectados por la baja disponibilidad de ADH incluyendo acetilcolina, dopamina, serotonina, norepinefrina, glutamato y ácido gamma-aminobutírico (GABA). Muchos de estos son extremadamente importantes para prevenir y tratar la depresión y la demencia y esta puede ser la razón por la cual AEP/ADH tienen beneficios en estos estados patológicos [20].

Las neuronas también permiten la contracción muscular y la liberación de señales hormonales. Por lo tanto, la formación mejorada de neuritas y de sinapsis a partir de una ingesta óptima de ADH es importante para algo más que la función del sistema nervioso central.

Probablemente se requiera ADH suplementario para asegurar niveles óptimos en el feto si la proporción de omega-6/3 de la dieta de la madre (AL:AAL) es superior a 4:1. De hecho, una ingesta materna alta de AL, especialmente al principio de la vida del niño, puede reducir la incorporación de ADH al cerebro. Un grupo de autores concluyó “. . . la proporción óptima de AL:AAL para los bebés parece estar dentro del rango de 3:1 a 4:1.

La evidencia indica que a pesar de que la fórmula infantil suplementada con AAL contribuye eficientemente al mantenimiento del estado de omega-3 en prematuros, tiene un impacto modesto sobre los niveles de DHA que no alcanzan los observados en los lactantes amamantados”[14].  La leche materna humana contiene omega-3 y su concentración depende de los omega-3 consumidos en la dieta. Esta puede ser la razón por la que los bebés amamantados, en comparación con los que toman fórmula sin omega-3, tienen una menor incidencia de problemas de aprendizaje más adelante en la vida [24-26].

El AAL omega-3 se considera un ácido graso esencial ya que el cuerpo no puede producirlo y por lo tanto, su estado en el feto en crecimiento está determinado por la ingesta de la madre. El alto contenido de omega-6 en la dieta limita aún más la incorporación de omega-3 en el feto.  Los neonatos prematuros tienen una mayor necesidad de omega-3 porque en el tercer trimestre del embarazo es cuando estos se incorporan a los tejidos neuronales y retinianos [28].

Los primeros 10 meses de vida son también especialmente importantes para asegurar un estado apropiado de omega-3. Garantizar la suplementación con omega-3 durante estos períodos no solo ayuda al desarrollo de ojos y cerebro sino que también podría afectar la cognición, el aprendizaje, el comportamiento y la reproducción [28].

El tejido adiposo es extremadamente bueno para almacenar la grasa omega-6 AL, pero no las grasas omega-3 (AAL, AEP o ADH) y, por lo tanto, hay un almacenamiento limitado al que recurrir si la ingesta de omega-3 es baja en relación con omega-6. Si el ADH es bajo, el cuerpo comenzará a sintetizar ácido osbond (22: 5n-6) y, por lo tanto, la relación entre ADH y ácido osbond puede ser un buen indicador del estado de ADH en la madre y en el niño [28].

La hidrogenación de aceites "vegetales" conduce a isómeros trans de grasas insaturadas, que interfieren con la conversión de grasas esenciales parentales en sus grasas de cadena más larga [31]. Por eso las dietas ricas en ambos omega-6 y grasas trans reducen el estado de omega-3. No solo es importante reducir la ingesta de omega-6 AL durante el embarazo, sino también reducir la ingesta de grasas trans además de aumentar la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (especialmente ADH).

La ingesta materna de AL, así como el contenido de AL en los fosfolípidos plasmáticos umbilicales, se asocia negativamente con la circunferencia craneana neonatal [28]. Por lo tanto, una mayor ingesta de AL durante el embarazo podría llevar a neonatos con circunferencias cefálicas más pequeñas y probablemente un peso cerebral más bajo.

Los niños nacidos de madres que consumen una dieta alta en AL pueden tener desventajas cognitivas en comparación con aquellos cuyas madres comen menos AL. Además, la ingesta de AGPIs (cuando se excluye el AL) se asocia positivamente con la longitud del recién nacido, lo que indica que el AL también puede tener un efecto negativo en el crecimiento fetal al reducir los ácidos grasos omega-3 maternos y, por lo tanto, los neonatales [27].

Una alta proporción de omega-6/3 en la madre puede provocar enfermedades del desarrollo mental y la suplementación de los lactantes prematuros con aceites marinos ricos en ADH parece reducir este riesgo [32].

Ensayos aleatorizados sugieren que la suplementación de  lactantes prematuros con ADH mejora la inteligencia, acelera el procesamiento de la información visual y promueve una mejor atención [32-34]. Incluso los bebés a término pueden tener un mejor rendimiento cognitivo cuando se les administra ADH y AA durante las primeras etapas del período posnatal, mostrando mejores habilidades para la resolución de problemas en comparación con los bebés que no reciben suplementos [35].

La leche materna contiene ADH, pero no todas las fórmulas para bebés lo contienen. Esto podría explicar las mayores puntuaciones en el desarrollo a los 18 meses en lactantes prematuros amamantados frente a los que no lo son, así como el cociente de inteligencia significativamente mayor a los 7-8 años en comparación con los que recibieron fórmula sola [36]. Se han observado mejoras en el desarrollo cognitivo y el vocabulario, la coordinación visuomotora, las puntuaciones de comportamiento, la altura y el perímetro cefálico [25,26,37].

La lactancia materna se asocia con una mejor capacidad cognitiva y rendimiento educativo del niño y menos anomalías neurológicas [38,39]. Todo esto sugiere que una mayor ingesta posnatal de omega-3 mejora el desarrollo cerebral y cognitivo, mientras que una mayor ingesta de AL probablemente perjudica estos resultados.

La alimentación posnatal con AGPIs marinos de cadena larga (aceite de soja más aceite marino) en prematuros de muy bajo peso al nacer mejora la agudeza visual en comparación con las fórmulas de aceite de maíz o de soja [43].

El consumo posnatal de omega-3 marino mejoraría la función de la retina en prematuros. Los beneficios posnatales de los omega-3 de cadena larga en los bebés a término sobre el desarrollo del cerebro y los ojos es algo controvertido, ya que algunos estudios encuentran beneficios [46-48] y otros no [18,49-52].

En resumen, los datos sugieren que la ingesta suplementaria de AGPIs omega-3 de cadena larga durante el embarazo puede tener beneficios para el desarrollo en la primera infancia.

3. Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH)

El TDAH afecta entre el 4 y el 15% de niños en edad escolar en los Estados Unidos y con frecuencia continúa durante la edad adulta [53]. Se ha descubierto que niños y adultos con TDAH tienen niveles más bajos de omega-3 de cadena larga en membranas celulares que se correlacionan con problemas de comportamiento y aprendizaje así como con hiperactividad-impulsividad, ansiedad, rabietas y dificultad para dormir [53]. Por lo tanto, complementar a los niños con TDAH con ~120-500 mg de omega-3 marinos de cadena larga/día puede proporcionar beneficios significativos al reducir los síntomas del TDAH.

4. Dispraxia

La dispraxia, o trastorno de la coordinación del desarrollo (DCD en inglés), es un deterioro específico de la función motora y pueden afectar a alrededor del 5% de los niños [53]. Los niños con este trastorno tienen más probabilidades de tener problemas de aprendizaje, de comportamiento y psicosociales. Los niños con dispraxia pueden tener mejoras en la lectura, la ortografía y el comportamiento cuando se proporcionan omega-3 marinos suplementarios.

5. Trastorno del espectro autista (TEA)

Se ha observado que los niños con TEA tienen niveles plasmáticos bajos de ADH y de ácidos grasos omega-3 [61]. Un informe encontró deficiencias de ácidos grasos omega-3 en prácticamente el 100% de los casos de TEA [53], con el 90% de los pacientes con trastorno generalizado del desarrollo (TGD) mostrando niveles deficientes de AEP/ADH en las membranas de los glóbulos rojos [53].

Un ensayo doble ciego en niños de 5 a 17 años con TEA halló beneficios sobre la hiperactividad y la estereotipia al administrar 1,54 g/día de ADH/AEP [62]. Por lo tanto, complementar con omega-3 de cadena larga puede ayudar a los pacientes con TEA y TGD.

6. Trastornos del estado de ánimo

Hubo un aumento progresivo en la prevalencia de la depresión, particularmente después de la Segunda Guerra Mundial, lo que es poco probable que sea totalmente atribuible a cambios sociales, de los criterios diagnósticos o al sesgo de notificación.[9,63] Además, 30% a 40% de los pacientes diagnosticados con trastornos depresivos mayores se consideran resistentes al tratamiento [64]. El trastorno depresivo mayor no es sólo una carga para el individuo y la sociedad, sino que también contribuye a los costes sanitarios.

De hecho, se estima que el trastorno depresivo sería la segunda causa principal de discapacidad a nivel mundial en 2020. [65,66] Por lo tanto, determinar y tratar las causas fundamentales del trastorno depresivo mayor es de importancia extrema. Se ha propuesto que el aumento de la ingesta del ácido graso omega-6 AL mediante aceites de semillas industriales, así como la reducción de la ingesta de omega-3 marinos de cadena larga podrían ser dos factores contribuyentes [67].

7. ¿La depresión es causada por inflamación en el cerebro?

Las citocinas inflamatorias en el cerebro pueden tener un impacto negativo en el sistema nervioso central. La inflamación puede conducir a una reducción de los niveles de neurotransmisores cerebrales que podrían predisponer a las personas a la depresión.

Además, se ha encontrado exceso de eicosanoides y citocinas proinflamatorias en pacientes con depresión [68]; niveles más altos de citocinas y quimiocinas proinflamatorias asociadas a monocitos se asocian con gravedad de la depresión [69].

Por lo tanto, los cambios en la dieta que afectan la liberación de citocinas proinflamatorias en el cerebro, como con los AGPIs omega-6 y omega-3, muestran un mecanismo biológico que afecta el estado de ánimo [63].

8. Una mayor ingesta de omega-3 marinos se asocia con un menor riesgo de depresión

Joseph Hibbeln de los Institutos Nacionales de Salud descubrió que los países que consumen más pescado y mariscos tienen tasas más bajas de depresión [71], menor riesgo de ideación suicida [66], y un mejor estado de salud mental [73]. También halló una correlación inversa entre la ingesta total de mariscos, el ADH en la leche materna y la depresión posparto en 22 países [74]. Lin y col. realizaron un meta-análisis y hallaron niveles más bajos de AEP y ADH en personas con depresión [65].

Se ha observado que las personas con depresión tienen niveles más bajos de AEP y ADH y proporciones más altas de ácido araquidónico/ADH y ácido araquidónico/AEP, así como más proporción de omega-6/omega-3 en comparación con las personas sin depresión [78].

También se han observado niveles bajos de AEP y/o ADH en la depresión posparto [79], el trastorno de ansiedad social [80] y el trastorno bipolar. [81]. La evidencia muestra que los pacientes con depresión tienen niveles más bajos de omega-3 y proporciones más altas de omega-6/3.

9. La importancia de los omega-3 de cadena larga y la salud del cerebro

Aproximadamente el 20% del peso seco del cerebro está compuesto por ácidos grasos poliinsaturados y uno de cada tres de estos es un ácido graso poliinsaturado [63]. El ADH es particularmente frecuente y puede retroconvertirse a AEP actuando como generador de este último. Por lo tanto, los AGPIs omega-3 son extremadamente importantes para la función cerebral, pudiendo contribuir a diversos trastornos como la depresión.  

Una baja ingesta dietética de omega-3 marino reduce la concentración de omega-3 en las membranas celulares, endureciéndolas y creando una tensión en los canales de proteínas que pueden afectar su función.

Los bajos niveles de omega-3 de cadena larga en membranas celulares reduce la Na-K-ATPasa en terminales nerviosas, que consume alrededor de la mitad de la energía cerebral para permitir la transmisión y comunicación nerviosas [63]. El aumento de los omega-3 de cadena larga en el cerebro puede reducir las citocinas inflamatorias, mejorando la función de los neurotransmisores. También hay una reducción en la señalización de dopamina y serotonina con la deficiencia cerebral de omega-3 [63].

10. Estudios clínicos que evalúan los omega-3 marinos en la depresión y otros trastornos cerebrales

En un estudio doble ciego de grupos paralelos de 20 pacientes con trastorno depresivo mayor, 2 g de AEP/ día mejoraron en el corto plazo el insomnio, el estado de ánimo y los sentimientos de culpa e inutilidad al agregarse a la terapia antidepresiva [83]. Un estudio doble ciego controlado con placebo en pacientes con trastorno límite de la personalidad mostró que 1 g de AEP/día redujo la agresión y la gravedad de los síntomas depresivos [84].

Otro estudio doble ciego halló que 6,6 g de AGPI omega-3 junto con la terapia estándar antidepresiva en pacientes con trastorno depresivo mayor mejoraron significativamente la Escala Hamilton de Valoración de la Depresión frente a placebo en sólo 8 semanas [85].

En pacientes con depresión resistente al tratamiento, etil-AEP administrado a 1 g/día mejoró los síntomas de ansiedad, depresión, lasitud, libido, sueño e ideación suicida [86]. Además, un meta-análisis de 8 ensayos controlados en pacientes con sintomatología depresiva y 11 ensayos controlados en pacientes con trastorno depresivo mayor confirmó que los AGPIs omega-3 son eficaces para reducir la gravedad de la depresión en comparación con placebo [87].

La mayoría de los ensayos clínicos con AGPIs omega-3 marinos han encontrado mejoras en los trastornos depresivos en comparación con placebo [83,86,89-91] y algunos muestran una eficacia equivalente en comparación con antidepresivos como la fluoxetina [88]. También se han descubierto beneficios en la enfermedad de Parkinson [92] y el trastorno bipolar [87].

En resumen, existen numerosos estudios y meta-análisis que respaldan el uso de omega-3 para la prevención y el tratamiento del trastorno depresivo mayor y los síntomas de depresión. Dado que los omega-3 marinos son seguros y bien tolerados, la suplementación con AEP/ADH podría considerarse en personas con depresión o que tienen un mayor riesgo de desarrollarla.

Los AGPIs omega-3 también podrían reducir los episodios de violencia y los intentos de suicidio [93,94, 95]. En pacientes con autolesiones recurrentes, suplementar con 2,1 g/día de AEP/ADH mejora la depresión, las tendencias suicidas y el estrés diario [96].

Por último, se ha descubierto que la suplementación con omega-3 marinos mejora los síntomas depresivos en mujeres menopáusicas con problemas psicológicos [97], mujeres ancianas deprimidas [98], ancianos con deterioro cognitivo leve [99] y trastorno bipolar juvenil [100]. Los omega-3 marinos son seguros, y la suplementación diaria puede ser una estrategia rentable para apoyar la salud cerebral y conductual.

Biblioweb. 

1. Kuipers, R.S.; Luxwolda, M.F.; Dijck-Brouwer, D.J.; Eaton, S.B.; Crawford, M.A.; Cordain, L.; Muskiet, F.A. Estimated macronutrient and fatty acid intakes from an East African Paleolithic diet. Br. J. Nutr. 2010, 104, 1666–1687. [CrossRef]

2. Eaton, S.B.; Eaton, S.B., 3rd; Sinclair, A.J.; Cordain, L.; Mann, N.J. Dietary intake of long-chain polyunsaturated fatty acids during the paleolithic. World Rev. Nutr. Diet. 1998, 83, 12–23.

3. Singh, R.B.; Demeester, F.; Wilczynska, A. The tsim tsoum approaches for prevention of cardiovascular disease. Cardiol. Res. Pract. 2010, 2010, 824938. [CrossRef]

4. Rodriguez-Leyva, D.; Dupasquier, C.M.; McCullough, R.; Pierce, G.N. The cardiovascular effects of flaxseed and its omega-3 fatty acid, alpha-linolenic acid. Can. J. Cardiol. 2010, 26, 489–496. [CrossRef]

5. Simopoulos, A.P.; DiNicolantonio, J.J. The importance of a balanced omega-6 to omega-3 ratio in the prevention and management of obesity. Open Heart 2016, 3, e000385. [CrossRef]

6. Blasbalg, T.L.; Hibbeln, J.R.; Ramsden, C.E.; Majchrzak, S.F.; Rawlings, R.R. Changes in consumption of omega-3 and omega-6 fatty acids in the United States during the 20th century. Am. J. Clin. Nutr. 2011, 93, 950–962. [CrossRef]

7. Simopoulos, A.P.; Leaf, A.; Salem, N., Jr. Workshop on the Essentiality of and Recommended Dietary Intakes for Omega-6 and Omega-3 Fatty Acids. J. Am. Coll. Nutr. 1999, 18, 487–489. [CrossRef]

8. Guyenet, S.J.; Carlson, S.E. Increase in adipose tissue linoleic acid of US adults in the last half century. Adv. Nutr. 2015, 6, 660–664. [CrossRef]

9. Klerman, G.L.; Weissman, M.M. Increasing rates of depression. JAMA 1989, 261, 2229–2235. [CrossRef] 1

0. Jadoon, A.; Chiu, C.C.; McDermott, L.; Cunningham, P.; Frangou, S.; Chang, C.J.; Sun, I.W.; Liu, S.I.; Lu, M.L.; Su, K.P.; et al. Associations of polyunsaturated fatty acids with residual depression or anxiety in older people with major depression. J. Affect. Disord. 2012, 136, 918–925. [CrossRef] [PubMed]

11. Wolfe, A.R.; Ogbonna, E.M.; Lim, S.; Li, Y.; Zhang, J. Dietary linoleic and oleic fatty acids in relation to severe depressed mood: 10 years follow-up of a national cohort. Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry 2009, 33, 972–977. [CrossRef]

12. da Rocha, C.M.; Kac, G. High dietary ratio of omega-6 to omega-3 polyunsaturated acids during pregnancy and prevalence of post-partum depression. Matern. Child Nutr. 2012, 8, 36–48. [CrossRef] [PubMed]

13. Lucas, M.; Mirzaei, F.; O’Reilly, E.J.; Pan, A.; Willett, W.C.; Kawachi, I.; Koenen, K.; Ascherio, A. Dietary intake of n-3 and n-6 fatty acids and the risk of clinical depression in women: A 10-y prospective follow-up study. Am. J. Clin. Nutr. 2011, 93, 1337–1343. [CrossRef] [PubMed]

14. Barcelo-Coblijn, G.; Murphy, E.J. Alpha-linolenic acid and its conversion to longer chain n-3 fatty acids: Benefits for human health and a role in maintaining tissue n-3 fatty acid levels. Prog. Lipid Res. 2009, 48, 355–374. [CrossRef] [PubMed]

15. Burdge, G.C.; Wootton, S.A. Conversion of alpha-linolenic acid to eicosapentaenoic, docosapentaenoic and docosahexaenoic acids in young women. Br. J. Nutr. 2002, 88, 411–420. [CrossRef] [PubMed]

16. Docosahexaenoic acid (DHA). Monograph. Altern. Med. Rev. 2009, 14, 391–399.

17. Jump, D.B. The biochemistry of n-3 polyunsaturated fatty acids. J. Biol. Chem. 2002, 277, 8755–8758. [CrossRef]

18. Gibson, R.A.; Neumann, M.A.; Makrides, M. Effect of increasing breast milk docosahexaenoic acid on plasma and erythrocyte phospholipid fatty acids and neural indices of exclusively breast fed infants. Eur. J. Clin. Nutr. 1997, 51, 578–584. [CrossRef]

19. Anderson, G.J.; Neuringer, M.; Lin, D.S.; Connor, W.E. Can prenatal N-3 fatty acid deficiency be completely reversed after birth? Effects on retinal and brain biochemistry and visual function in rhesus monkeys. Pediatr. Res. 2005, 58, 865–872. [CrossRef]

20. Youdim, K.A.; Martin, A.; Joseph, J.A. Essential fatty acids and the brain: Possible health implications. Int. J. Dev. Neurosci. 2000, 18, 383–399. [CrossRef]

21. Glia. Available online: https://en.wikipedia.org/wiki/Neuroglia (accessed on 20 December 2019).

22. Bowen, R.A.; Clandinin, M.T. Maternal dietary 22: 6n-3 is more effective than 18: 3n-3 in increasing the 22: 6n-3 content in phospholipids of glial cells from neonatal rat brain. Br. J. Nutr. 2005, 93, 601–611. [CrossRef] [PubMed]

23. Blank, C.; Neumann, M.A.; Makrides, M.; Gibson, R.A. Optimizing DHA levels in piglets by lowering the linoleic acid to alpha-linolenic acid ratio. J. Lipid Res. 2002, 43, 1537–1543. [CrossRef]

24. Menkes, J.H. Early feeding history of children with learning disorders. Dev. Med. Child Neurol. 1977, 19, 169–171. [CrossRef] [PubMed]

25. Rodgers, B. Feeding in infancy and later ability and attainment: A longitudinal study. Dev. Med. Child Neurol. 1978, 20, 421–426. [CrossRef] [PubMed]

26. Taylor, B.; Wadsworth, J. Breast feeding and child development at five years. Dev. Med. Child Neurol. 1984, 26, 73–80. [CrossRef]

27. Al, M.D.; Badart-Smook, A.; von Houwelingen, A.C.; Hasaart, T.H.; Hornstra, G. Fat intake of women during normal pregnancy: Relationship with maternal and neonatal essential fatty acid status. J. Am. Coll. Nutr. 1996, 15, 49–55. [CrossRef]

28. Hornstra, G. Essential fatty acids in mothers and their neonates. Am. J. Clin. Nutr. 2000, 71, 1262s–1269s. [CrossRef]

29. Foreman-van Drongelen, M.M.; Zeijdner, E.E.; van Houwelingen, A.C.; van Houwelingen, A.C.; Kester, A.D.; Al, M.D.; Hasaart, T.H.; Hornstra, G. Essential fatty acid status measured in umbilical vessel walls of infants born after a multiple pregnancy. Early Hum. Dev. 1996, 46, 205–215. [CrossRef]

30. Zeijdner, E.E.; van Houwelingen, A.C.; Kester, A.D.; Hornstra, G. Essential fatty acid status in plasma phospholipids of mother and neonate after multiple pregnancy. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 1997, 56, 395–401. [CrossRef]

31. Sugano, M.; Ikeda, I. Metabolic interactions between essential and trans-fatty acids. Curr. Opin. Lipidol. 1996, 7, 38–42. [CrossRef]

32. Carlson, S.E.; Werkman, S.H.; Peeples, J.M.; Wilson, W.M. Long-chain fatty acids and early visual and cognitive development of preterm infants. Eur. J. Clin. Nutr. 1994, 48 (Suppl. 2), S27–S30. [PubMed]

33. Carlson, S.E.; Werkman, S.H. A randomized trial of visual attention of preterm infants fed docosahexaenoic acid until two months. Lipids 1996, 31, 85–90. [CrossRef]

34. Werkman, S.H.; Carlson, S.E. A randomized trial of visual attention of preterm infants fed docosahexaenoic acid until nine months. Lipids 1996, 31, 91–97. [CrossRef] [PubMed]

35. Willatts, P.; Forsyth, J.S.; DiModugno, M.K.; Varma, S.; Colvin, M. Effect of long-chain polyunsaturated fatty acids in infant formula on problem solving at 10 months of age. Lancet 1998, 352, 688–691. [CrossRef]

36. Lucas, A.; Morley, R.; Cole, T.J.; Lister, G.; Leeson-Payne, C. Breast milk and subsequent intelligence quotient in children born preterm. Lancet 1992, 339, 261–264. [CrossRef]

37. Rogan, W.J.; Gladen, B.C. Breast-feeding and cognitive development. Early Hum. Dev. 1993, 31, 181–193. [CrossRef]

38. Horwood, L.J.; Fergusson, D.M. Breastfeeding and later cognitive and academic outcomes. Pediatrics 1998, 101, E9. [CrossRef] [PubMed]

39. Lanting, C.I.; Fidler, V.; Huisman, M.; Touwen, B.C.; Boersma, E.R. Neurological differences between 9-year-old children fed breast-milk or formula-milk as babies. Lancet 1994, 344, 1319–1322. [CrossRef]

40. Agostoni, C.; Trojan, S.; Bellu, R.; Riva, E.; Giovannini, M. Neurodevelopmental quotient of healthy term infants at 4 months and feeding practice: The role of long-chain polyunsaturated fatty acids. Pediatr. Res. 1995, 38, 262–266. [CrossRef] [PubMed]

41. Agostoni, C.; Riva, E.; Trojan, S.; Bellu, R.; Giovannini, M. Docosahexaenoic acid status and developmental quotient of healthy term infants. Lancet 1995, 346, 638. [CrossRef]

42. Agostoni, C.; Trojan, S.; Bellu, R.; Riva, E.; Bruzzese, M.G.; Giovannini, M. Developmental quotient at 24 months and fatty acid composition of diet in early infancy: A follow up study. Arch. Dis. Child. 1997, 76, 421–424. [CrossRef] [PubMed]

43. Birch, E.E.; Birch, D.G.; Hoffman, D.R.; Uauy, R. Dietary essential fatty acid supply and visual acuity development. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1992, 33, 3242–3253.

44. Carlson, S.E.; Werkman, S.H.; Tolley, E.A. Effect of long-chain n-3 fatty acid supplementation on visual acuity and growth of preterm infants with and without bronchopulmonary dysplasia. Am. J. Clin. Nutr. 1996, 63, 687–697. [CrossRef] [PubMed]

45. Carlson, S.E.; Werkman, S.H.; Rhodes, P.G.; Tolley, E.A. Visual-acuity development in healthy preterm infants: Effect of marine-oil supplementation. Am. J. Clin. Nutr. 1993, 58, 35–42. [CrossRef] [PubMed]

46. Makrides, M.; Neumann, M.; Simmer, K.; Pater, J.; Gibson, R. Are long-chain polyunsaturated fatty acids essential nutrients in infancy? Lancet 1995, 345, 1463–1468. [CrossRef]

47. Birch, E.E.; Hoffman, D.R.; Uauy, R.; Birch, D.G.; Prestidge, C. Visual acuity and the essentiality of docosahexaenoic acid and arachidonic acid in the diet of term infants. Pediatr. Res. 1998, 44, 201–209. [CrossRef] [PubMed]

48. Carlson, S.E.; Ford, A.J.; Werkman, S.H.; Peeples, J.M.; Koo, W.W. Visual acuity and fatty acid status of term infants fed human milk and formulas with and without docosahexaenoate and arachidonate from egg yolk lecithin. Pediatr. Res. 1996, 39, 882–888. [CrossRef]

49. Auestad, N.; Montalto, M.B.; Hall, R.T.; Fitzgerald, K.M.; Wheeler, R.E.; Connor, W.E.; Neuringer, M.; Connor, S.L.; Taylor, J.A.; Hartmann, E.E. Visual acuity, erythrocyte fatty acid composition, and growth in term infants fed formulas with long chain polyunsaturated fatty acids for one year. Ross Pediatric Lipid Study. Pediatr. Res. 1997, 41, 1–10. [CrossRef]

50. Innis, S.M.; Nelson, C.M.; Rioux, M.F.; King, D.J. Development of visual acuity in relation to plasma and erythrocyte omega-6 and omega-3 fatty acids in healthy term gestation infants. Am. J. Clin. Nutr. 1994, 60, 347–352. [CrossRef]

51. Innis, S.M.; Nelson, C.M.; Lwanga, D.; Rioux, F.M.; Waslen, P. Feeding formula without arachidonic acid and docosahexaenoic acid has no effect on preferential looking acuity or recognition memory in healthy full-term infants at 9 mo of age. Am. J. Clin. Nutr. 1996, 64, 40–46. [CrossRef]

52. Innis, S.M.; Akrabawi, S.S.; Diersen-Schade, D.A.; Dobson, M.V.; Guy, D.G. Visual acuity and blood lipids in term infants fed human milk or formulae. Lipids 1997, 32, 63–72. [CrossRef]

53. Kidd, P.M. Omega-3 DHA and EPA for cognition, behavior, and mood: Clinical findings and structural-functional synergies with cell membrane phospholipids. Altern. Med. Rev. 2007, 12, 207–227.

54. Hirayama, S.; Hamazaki, T.; Terasawa, K. Effect of docosahexaenoic acid-containing food administration on symptoms of attention-deficit/hyperactivity disorder—A placebo-controlled double-blind study. Eur. J. Clin. Nutr. 2004, 58, 467–473. [CrossRef] [PubMed]

55. Stevens, L.; Zhang, W.; Peck, L.; Kuczek, T.; Grevstad, N.; Mahon, A.; Zentall, S.S.; Arnold, L.E.; Burgess, J.R. EFA supplementation in children with inattention, hyperactivity, and other disruptive behaviors. Lipids 2003, 38, 1007–1021. [CrossRef] [PubMed]

56. Johnson, M.; Ostlund, S.; Fransson, G.; Kadesjo, B.; Gillberg, C. Omega-3/omega-6 fatty acids for attention deficit hyperactivity disorder: A randomized placebo-controlled trial in children and adolescents. J. Atten. Disord. 2009, 12, 394–401. [CrossRef] [PubMed]

57. Richardson, A.J.; Burton, J.R.; Sewell, R.P.; Spreckelsen, T.F.; Montgomery, P. Docosahexaenoic acid for reading, cognition and behavior in children aged 7–9 years: A randomized, controlled trial (the DOLAB Study). PLoS ONE 2012, 7, e43909. [CrossRef]

58. Vaisman, N.; Kaysar, N.; Zaruk-Adasha, Y.; Pelled, D.; Brichon, G.; Zwingelstein, G.; Bodennec, J. Correlation between changes in blood fatty acid composition and visual sustained attention performance in children with inattention: Effect of dietary n-3 fatty acids containing phospholipids. Am. J. Clin. Nutr. 2008, 87, 1170–1180. [CrossRef] [PubMed]

59. Manor, I.; Magen, A.; Keidar, D.; Rosen, S.; Tasker, H.; Cohen, T.; Richter, Y.; Zaaroor-Regev, D.; Manor, Y.; Weizman, A. The effect of phosphatidylserine containing Omega3 fatty-acids on attention-deficit hyperactivity disorder symptoms in children: A double-blind placebo-controlled trial, followed by an open-label extension. Eur. Psychiatry 2012, 27, 335–342. [CrossRef] [PubMed]

60. Richardson, A.J.; Montgomery, P. The Oxford-Durham study: A randomized, controlled trial of dietary supplementation with fatty acids in children with developmental coordination disorder. Pediatrics 2005, 115, 1360–1366. [CrossRef]

61. Vancassel, S.; Durand, G.; Barthelemy, C.; Lejeune, B.; Martineau, J.; Guilloteau, D.; Andres, C.; Chalon, S. Plasma fatty acid levels in autistic children. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 2001, 65, 1–7. [CrossRef]

62. Amminger, G.P.; Berger, G.E.; Schafer, M.R.; Klier, C.; Friedrich, M.H.; Feucht, M. Omega-3 fatty acids supplementation in children with autism: A double-blind randomized, placebo-controlled pilot study. Biol. Psychiatry 2007, 61, 551–553. [CrossRef] [PubMed]

63. Logan, A.C. Neurobehavioral aspects of omega-3 fatty acids: Possible mechanisms and therapeutic value in major depression. Altern. Med. Rev. 2003, 8, 410–425. [PubMed]

64. Kornstein, S.G.; Schneider, R.K. Clinical features of treatment-resistant depression. J. Clin. Psychiatry 2001, 62 (Suppl. 16), 18–25. [PubMed]

65. Lin, P.Y.; Huang, S.Y.; Su, K.P. A meta-analytic review of polyunsaturated fatty acid compositions in patients with depression. Biol. Psychiatry 2010, 68, 140–147. [CrossRef]

66. Tanskanen, A.; Hibbeln, J.R.; Tuomilehto, J.; Uutela, A.; Haukkala, A.; Viinamaki, H.; Lehtonen, J.; Vartiainen, E. Fish consumption and depressive symptoms in the general population in Finland. Psychiatr. Serv. 2001, 52, 529–531. [CrossRef]

67. Fontani, G.; Corradeschi, F.; Felici, A.; Alfatti, F.; Migliorini, S.; Lodi, L. Cognitive and physiological effects of Omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation in healthy subjects. Eur. J. Clin. Investig. 2005, 35, 691–699. [CrossRef]

68. Maes, M.; Smith, R.S. Fatty acids, cytokines, and major depression. Biol. Psychiatry 1998, 43, 313–314.

69. Suarez, E.C.; Krishnan, R.R.; Lewis, J.G. The relation of severity of depressive symptoms to monocyte-associated proinflammatory cytokines and chemokines in apparently healthy men. Psychosom. Med. 2003, 65, 362–368. [CrossRef]

70. Xia, Z.; DePierre, J.W.; Nassberger, L. Tricyclic antidepressants inhibit IL-6, IL-1 beta and TNF-alpha release in human blood monocytes and IL-2 and interferon-gamma in T cells. Immunopharmacology 1996, 34, 27–37. [CrossRef]

71. Hibbeln, J.R. Fish consumption and major depression. Lancet 1998, 351, 1213. [CrossRef]

72. Hibbeln, J.R.; Gow, R.V. The potential for military diets to reduce depression, suicide, and impulsive aggression: A review of current evidence for omega-3 and omega-6 fatty acids. Mil. Med. 2014, 179, 117–128. [CrossRef] [PubMed]

73. Silvers, K.M.; Scott, K.M. Fish consumption and self-reported physical and mental health status. Public Health Nutr. 2002, 5, 427–431. [CrossRef] [PubMed]

74. Hibbeln, J.R. Seafood consumption, the DHA content of mothers’ milk and prevalence rates of postpartum depression: A cross-national, ecological analysis. J. Affect. Disord. 2002, 69, 15–29. [CrossRef]

75. Adams, P.B.; Lawson, S.; Sanigorski, A.; Sinclair, A.J. Arachidonic acid to eicosapentaenoic acid ratio in blood correlates positively with clinical symptoms of depression. Lipids 1996, 31, S157–S161. [CrossRef]

76. Tiemeier, H.; van Tuijl, H.R.; Hofman, A.; Kiliaan, A.J.; Breteler, M.M. Plasma fatty acid composition and depression are associated in the elderly: The Rotterdam Study. Am. J. Clin. Nutr. 2003, 78, 40–46. [CrossRef]

77. Mamalakis, G.; Tornaritis, M.; Kafatos, A. Depression and adipose essential polyunsaturated fatty acids. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 2002, 67, 311–318. [CrossRef]

78. Frasure-Smith, N.; Lesperance, F.; Julien, P. Major depression is associated with lower omega-3 fatty acid levels in patients with recent acute coronary syndromes. Biol. Psychiatry 2004, 55, 891–896. [CrossRef]

79. De Vriese, S.R.; Christophe, A.B.; Maes, M. Lowered serum n-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA) levels predict the occurrence of postpartum depression: Further evidence that lowered n-PUFAs are related to major depression. Life Sci. 2003, 73, 3181–3187. [CrossRef]

80. Green, P.; Hermesh, H.; Monselise, A.; Marom, S.; Presburger, G.; Weizman, A. Red cell membrane omega-3 fatty acids are decreased in nondepressed patients with social anxiety disorder. Eur. Neuropsychopharmac. 2006, 16, 107–113. [CrossRef]

81. Chiu, C.C.; Huang, S.Y.; Su, K.P.; Lu, M.L.; Huang, M.C.; Chen, C.C.; Shen, W.W. Polyunsaturated fatty acid deficit in patients with bipolar mania. Eur. Neuropsychopharmac. 2003, 13, 99–103. [CrossRef]

82. McNamara, R.K.; Hahn, C.G.; Jandacek, R.; Rider, T.; Tso, P.; Stanford, K.E.; Richtand, N.M. Selective deficits in the omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid in the postmortem orbitofrontal cortex of patients with major depressive disorder. Biol. Psychiatry 2007, 62, 17–24. [CrossRef] [PubMed]

83. Nemets, B.; Stahl, Z.; Belmaker, R.H. Addition of omega-3 fatty acid to maintenance medication treatment for recurrent unipolar depressive disorder. Am. J. Psychiatry 2002, 159, 477–479. [CrossRef] [PubMed]

84. Zanarini, M.C.; Frankenburg, F.R. omega-3 Fatty acid treatment of women with borderline personality disorder: A double-blind, placebo-controlled pilot study. Am. J. Psychiatry 2003, 160, 167–169. [CrossRef] [PubMed]

85. Su, K.P.; Huang, S.Y.; Chiu, C.C.; Shen, W.W. Omega-3 fatty acids in major depressive disorder. A preliminary double-blind, placebo-controlled trial. Eur. Neuropsychopharmac. 2003, 13, 267–271. [CrossRef]

86. Peet, M.; Horrobin, D.F. A dose-ranging study of the effects of ethyl-eicosapentaenoate in patients with ongoing depression despite apparently adequate treatment with standard drugs. Arch. Gen. Psychiatry 2002, 59, 913–919. [CrossRef]

87. Grosso, G.; Pajak, A.; Marventano, S.; Castellano, S.; Galvano, F.; Bucolo, C.; Drago, F.; Caraci, F. Role of omega-3 fatty acids in the treatment of depressive disorders: A comprehensive meta-analysis of randomized clinical trials. PLoS ONE 2014, 9, e96905. [CrossRef]

88. Jazayeri, S.; Tehrani-Doost, M.; Keshavarz, S.A.; Hosseini, M.; Djazayery, A.; Amini, H.; Jalali, M.; Peet, M. Comparison of therapeutic effects of omega-3 fatty acid eicosapentaenoic acid and fluoxetine, separately and in combination, in major depressive disorder. Aust. N. Z. J. Psychiatry 2008, 42, 192–198. [CrossRef]

89. Frangou, S.; Lewis, M.; McCrone, P. Efficacy of ethyl-eicosapentaenoic acid in bipolar depression: Randomised double-blind placebo-controlled study. Br. J. Psychiatry 2006, 188, 46–50. [CrossRef]

90. Nemets, H.; Nemets, B.; Apter, A.; Bracha, Z.; Belmaker, R.H. Omega-3 treatment of childhood depression: A controlled, double-blind pilot study. Am. J. Psychiatry 2006, 163, 1098–1100. [CrossRef]

91. Su, K.P.; Huang, S.Y.; Chiu, T.H.; Huang, K.C.; Huang, C.L.; Chang, H.C.; Pariante, C.M. Omega-3 fatty acids for major depressive disorder during pregnancy: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Clin. Psychiatry 2008, 69, 644–651. [CrossRef]

92. Da Silva, T.M.; Munhoz, R.P.; Alvarez, C.; Naliwaiko, K.; Kiss, A.; Andreatini, R.; Ferraz, A.C. Depression in Parkinson’s disease: A double-blind, randomized, placebo-controlled pilot study of omega-3 fatty-acid supplementation. J. Affect. Disord. 2008, 111, 351–359. [CrossRef]

93. De Vriese, S.R.; Christophe, A.B.; Maes, M. In humans, the seasonal variation in poly-unsaturated fatty acids is related to the seasonal variation in violent suicide and serotonergic markers of violent suicide. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 2004, 71, 13–18. [CrossRef] [PubMed]

94. Lewis, M.D.; Hibbeln, J.R.; Johnson, J.E.; Lin, Y.H.; Hyun, D.Y.; Loewke, J.D. Suicide deaths of active-duty US military and omega-3 fatty-acid status: A case-control comparison. J. Clin. Psychiatry 2011, 72, 1585–1590. [CrossRef] [PubMed]

95. Huan, M.; Hamazaki, K.; Sun, Y.; Itomura, M.; Liu, H.; Kang, W.; Watanabe, S.; Terasawa, K.; Hamazaki, T. Suicide attempt and n-3 fatty acid levels in red blood cells: A case control study in China. Biol. Psychiatry 2004, 56, 490–496. [CrossRef]

96. Hallahan, B.; Hibbeln, J.R.; Davis, J.M.; Garland, M.R. Omega-3 fatty acid supplementation in patients with recurrent self-harm. Single-centre double-blind randomised controlled trial. Br. J. Psychiatry 2007, 190, 118–122. [CrossRef]

97. Lucas, M.; Asselin, G.; Merette, C.; Poulin, M.J.; Dodin, S. Ethyl-eicosapentaenoic acid for the treatment of psychological distress and depressive symptoms in middle-aged women: A double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Am. J. Clin. Nutr. 2009, 89, 641–651. [CrossRef]

98. Rondanelli, M.; Giacosa, A.; Opizzi, A.; Pelucchi, C.; La Vecchia, C.; Montorfano, G.; Negroni, M.; Berra, B.; Politi, P.; Rizzo, A.M. Effect of omega-3 fatty acids supplementation on depressive symptoms and on health-related quality of life in the treatment of elderly women with depression: A double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. J. Am. Coll. Nutr. 2010, 29, 55–64. [CrossRef]

99. Sinn, N.; Milte, C.M.; Street, S.J.; Buckley, J.D.; Coates, A.M.; Petkov, J.; Howe, P.R. Effects of n-3 fatty acids, EPA v. DHA, on depressive symptoms, quality of life, memory and executive function in older adults with mild cognitive impairment: A 6-month randomised controlled trial. Br. J. Nutr. 2012, 107, 1682–1693. [CrossRef]

100. Clayton, E.H.; Hanstock, T.L.; Hirneth, S.J.; Kable, C.J.; Garg, M.L.; Hazell, P.L. Reduced mania and depression in juvenile bipolar disorder associated with long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation. Eur. J. Clin. Nutr. 2009, 63, 1037–1040. [CrossRef]

101. Richardson, A.J.; Puri, B.K. A randomized double-blind, placebo-controlled study of the effects of supplementation with highly unsaturated fatty acids on ADHD-related symptoms in children with specific learning difficulties. Prog. Neuropsychopharmac. Biol. Psychiatry 2002, 26, 233–239. [CrossRef]

102. Mamalakis, G.; Kalogeropoulos, N.; Andrikopoulos, N.; Hatzis, C.; Kromhout, D.; Moschandreas, J.; Kafatos, A. Depression and long chain n-3 fatty acids in adipose tissue in adults from Crete. Eur. J. Clin. Nutr. 2006, 60, 882–888. [CrossRef]

103. Assies, J.; Lieverse, R.; Vreken, P.; Wanders, R.J.; Dingemans, P.M.; Linszen, D.H. Significantly reduced docosahexaenoic and docosapentaenoic acid concentrations in erythrocyte membranes from schizophrenic patients compared with a carefully matched control group. Biol. Psychiatry 2001, 49, 510–522. [CrossRef]

104. Hamazaki, T.; Sawazaki, S.; Itomura, M.; Nagao, Y.; Thienprasert, A.; Nagasawa, T.; Watanabe, S. Effect of docosahexaenoic acid on hostility. World Rev. Nutr. Diet. 2001, 88, 47–52.

105. Mamalakis, G.; Kafatos, A.; Tornaritis, M.; Alevizos, B. Anxiety and adipose essential fatty acid precursors for prostaglandin E1 and E2. J. Am. Coll. Nutr. 1998, 17, 239–243. [CrossRef] [PubMed]

106. Shakeri, J.; Khanegi, M.; Golshani, S.; Farnia, V.; Tatari, F.; Alikhani, M.; Nooripour, R.; Ghezelbash, M.S. Effects of Omega-3 Supplement in the Treatment of Patients with Bipolar I Disorder. Int. J. Prev. Med. 2016, 7, 77. [PubMed]

107. Vesco, A.T.; Lehmann, J.; Gracious, B.L.; Arnold, L.E.; Young, A.S.; Fristad, M.A. Omega-3 Supplementation for Psychotic Mania and Comorbid Anxiety in Children. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 2015, 25, 526–534. [CrossRef] [PubMed]

108. Cott, J.; Hibbeln, J.R. Lack of seasonal mood change in Icelanders. Am. J. Psychiatry 2001, 158, 328. [CrossRef] [PubMed]