Análisis del espectro clínico de pacientes pediátricos hospitalizados por infección por SARS-CoV-2 y sus predictores de evolución a enfermedad severa.
La infección por el síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-CoV-2), causado por la enfermedad por coronavirus (COVID-19), surgió a finales de 2019 en China y ha provocado una gran pandemia.1 A partir de junio de 2020, fue responsable de >400 000 muertes en todo el mundo.2 Francia se encuentra entre los países más afectados con 30 000 muertes reportadas hasta la fecha.2
En los informes epidemiológicos, los niños estaban subrepresentados en casos graves, representando ∼1% a 2% de los hospitalizados por COVID-19.3 Este hallazgo ha sido apoyado por investigadores en varios estudios que sugieren una menor tasa de infección en los niños que en los adultos4,5 y una alta proporción de formas benignas entre los niños infectados.6–8
Sin embargo, puede ocurrir una evolución de la enfermedad que requiere cuidado intensivo.9,10 Además, se describieron recientemente formas inflamatorias pediátricas severas con fallas hemodinámicas.11-16 En este contexto, es fundamental identificar estas formas severas tempranamente entre los niños infectados por SARSCoV-2.
Los informes de infecciones por SARS-CoV-2 en niños sugirieron que los niños <1 año y los niños con comorbilidades pueden tener un mayor riesgo de evolución grave de la enfermedad.2,17
Sin embargo, estos estudios se centraron principalmente en formas respiratorias y no cubrieron el amplio espectro clínico de infecciones por SARSCoV-2 en niños. Por lo tanto, los factores asociados con la infección grave por SARSCoV-2 en niños siguen sin ser claros.
Debido a la relativa rareza de COVID-19 severo en niños, una descripción precisa del espectro de COVID-19 severo en niños requiere estudios a gran escala, con una descripción precisa de las características clínicas y los resultados, que son un desafío para establecer en el contexto de los recursos de asistencia sanitaria bajo alta presión. Por lo tanto, algunos estudios proporcionaron una descripción de estas formas pediátricas graves a nivel de país.
Se dispone de escasa información sobre factores asociados con progresión severa de la enfermedad en niños.18 En Francia, los autores tomaron ventaja de una red nacional de vigilancia de hospitales pediátricos establecida previamente para meningitis bacteriana durante 20 años19,20 para extender este sistema a niños hospitalizados con infección por SARS-CoV2.
El objetivo con esta vigilancia nacional era proporcionar información precisa sobre el espectro clínico de COVID-19 pediátrico hospitalizado, tasas de las formas graves y predictores de progresión de la enfermedad severa.
| Métodos |
Los autores realizaron una vigilancia nacional prospectiva de niños hospitalizados con infección por SARS-CoV-2. El estudio fue aprobado por el comité de ética del Instituto Nacional de la Santé et de la Recherche Médicale para la evaluación, la revisión institucional (IRB00003888), y fue registrado en ClinicalTrials.gov (NCT04336956).
> Pacientes y entornos
Reclutaron 60 hospitales en toda Francia para este estudio, utilizando la red de meningitis bacteriana pediátrica francesa 19,20 Incluyeron a todos los pacientes pediátricos con infección por SARS-CoV-2 que fueron hospitalizados en uno de estos centros a partir del 15 de febrero al 1 de junio de 2020.
La infección confirmada por SARSCoV-2 fue definida por una reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa reversa en tiempo real (RT-PCR) positiva para el SARSCoV-2 en un hisopo nasofaríngeo y los casos basados en la tomografía computarizada (TC) se definieron por lesiones características de la TC de tórax según el Centro Europeo de Prevención y Control de Enfermedades y la definición de caso de la Agencia Nacional de Salud de Francia.21
La evidencia radiológica de lesiones compatibles con COVID-19 fueron opacidades subpleurales unilaterales o bilaterales de vidrio esmerilado y consolidaciones, aunque otras etiologías pueden causar opacidades en vidrio esmerilado en la TC, incluyendo el vapeo y las infecciones pulmonares intersticiales.22,23 Se utilizó una TC para definir el sitio de la enfermedad y/o en algunos casos la presencia de la infección.
Durante el mismo período, Public Health France, la agencia de salud pública nacional francesa, contando todos los casos pediátricos hospitalizados de infecciones por SARS-CoV-2 en Francia, permitió estimar la integridad del sistema de vigilancia. Similar a su sistema de vigilancia, la definición de casos contados por la Salud Pública Francia incluyó una RT-PCR positiva para SARS-CoV-2 o una TC de tórax con lesiones características.24
Para cada paciente, fue completado prospectivamente un formulario electrónico de reporte de caso en una base de datos segura, y se registraron los siguientes datos: características demográficas, comorbilidades, síntomas iniciales y signos clínicos, biológicos y parámetros microbiológicos, hallazgos radiográficos, tratamientos y curso durante la hospitalización.
> Medida de resultado
El resultado principal fue la proporción de evolución de enfermedad grave entre todos los niños incluidos con infección por SARS-CoV-2, definida por la necesidad de ventilación o apoyo hemodinámico durante la hospitalización o muerte.17 El soporte ventilatorio se definió por el uso de ventilación no invasiva, incluyendo oxígeno de alto flujo por cánula nasal, presión positiva continua de la vía aérea y presión positiva binivel de vía aérea o el uso de ventilación invasiva.
Los autores evaluaron factores demográficos, clínicos y biológicos asociados con la progresión a enfermedad grave en niños en la fase aguda de la infección por SARS-CoV-2. Para los factores biológicos, consideraron exploraciones realizadas al ingreso. La hipoxemia se definió por saturación de oxígeno < 95%.25 La trombocitopenia se definió por un recuento de plaquetas < 150 g / L.
Los resultados secundarios fueron la tasa de enfermedad grave por presentación clínica, comorbilidades y grupos de edad (< 90 días, 90 días a <1 año, 1 a <5, 5 a <10, 10 a <15, y 15 a <18 años). Entre las comorbilidades, la obesidad se definió por un IMC >25 y el sobrepeso por un peso > +2 DEs para la edad y el sexo en base a las curvas de peso nacionales y / o un IMC >25.26
> Análisis estadístico
Los autores describieron las características de los pacientes con números (porcentajes) para variables categóricas y mediana (rango intercuartílico [RIC]) para variables cuantitativas. Evaluaron la asociación entre estas características y la evolución de la enfermedad grave por la prueba exacta de Fisher para variables categóricas y la Prueba U de Mann-Whitney para variables cuantitativas.
Luego usaron un modelo de regresión logística multivariante con el método hacia atrás para identificar factores asociados independientemente con la gravedad de la enfermedad, estimación de probabilidades ratios (ORs) e intervalos de confianza (ICs) del 95%.
Las variables significativas con un P ≤0.20 en el análisis univariado fueron incluidas en la selección paso a paso. Las variables cuantitativas asociadas con severidad se transformaron en variables binarias usando el análisis de curva característica de funcionamiento de recibidor. Un valor de P de 2 lados <0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Todos los análisis estadísticos involucrados usaron R v3.6.1 (http://www.R-project.org).
| Resultados |
Desde el 15 de febrero de 2020, se incluyeron 397 niños hospitalizados en el estudio: 385 tuvieron un resultado positivo en la prueba nasofaríngea RT-PCR para SARS-CoV-2, y 12 se basaron en evidencias radiológicas de lesiones compatibles con COVID-19 en la TC.
En base a la notificación sistemática obligatoria de cualquier niño hospitalizado con infección por SARS-CoV-2 a través de la Salud Pública de Francia (1032 casos en el mismo período), la integridad del sistema de vigilancia fue del 38,5% (IC 95%: 35,5–41,5).
El número semanal de niños ingresados en el hospital con infección por SARS-CoV-2 alcanzó su punto máximo del 23 al 30 de marzo de 2020 (es decir, 1 semana después del bloqueo nacional) y disminuyó fuertemente a partir de entonces. Este número reflejó la evolución de los adultos ingresados con infección por SARS-CoV-2 durante el mismo período en Francia (http://www.santepubliquefrance.fr).
> Características y patrones clínicos de los pacientes
La mediana de edad fue 16 meses (RIC, 51 días – 134 meses).
En general, 114 (29%) niños tenían comorbilidades, principalmente enfermedad respiratoria crónica (como asma, fibrosis quística y displasia broncopulmonar), inmunosupresión o malignidad, trastornos neurológicos y drepanocitosis.
Los principales síntomas fueron fiebre (n = 300 de 385, 78%), tos (n = 168 de 391, 43%), dificultad en la alimentación (n = 152 de 385, 39%), dificultad para respirar o disnea (n = 119 de 390, 31%), y diarrea (n = 93 de 392, 24%).
Entre los 397 niños incluidos, los niveles de parámetros inflamatorios fueron bajos en la mayoría de los niños (mediana de nivel de proteína C reactiva [PCR], 5 mg / L [RIC, 2-36], nivel de procalcitonina, 0,15 ng / mL [RIC, 0,1–0,37], recuento de neutrófilos, 3,8 g / L [RIC, 2,1–7,1]). Un total de 80 de 301 (27%) casos mostraron linfopenia y 28 de 313 (9%) mostraron trombocitopenia.
Los hallazgos en la radiografía de tórax fueron anormales en 70 de 203 (34%) los niños, siendo el infiltrado intersticial bilateral la lesión más frecuente.
Posteriormente y en base a los diagnósticos finales registrados por los médicos y los tratamientos hospitalarios, distinguieron 4 patrones clínicos diferentes:
• Patrón 1: infección paucisintomática por SARSCoV-2 sin requerimiento de tratamiento hospitalario, admitido por vigilancia clínica (n = 148, 37%). Tres de estos niños paucisintomáticos fueron admitidos en febrero en una UCIP para ser aislados según las pautas locales, sin ningún otro criterio de requerimiento de cuidados intensivos.
• Patrón 2: infección por SARS-CoV-2 que requiere atención hospitalaria (n = 158 casos, 40%), con 3 formas principales de COVID-19 descritas: (1) infección del tracto respiratorio inferior (ITRI) (n = 95 de 158, 60%), (2) forma digestiva (n = 24 de 158, 15%) y (3) fiebre aislada (n = 28 de 158, 18%). Clasificaron a los niños según la evaluación clínica de los médicos describiendo la gravedad de cada órgano involucrado (requerimiento de oxigenoterapia, rehidratación intravenosa, etc.). Los médicos también definieron un diagnóstico primario, que permitió una clasificación en la forma respiratoria o digestiva. Otras formas (n = 11 de 158, 7%).
• Patrón 3: síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) fue definido por fiebre persistente, presencia de marcadores de laboratorio de inflamación, manifestación de signos o síntomas de disfunción orgánica, que carece de diagnóstico alternativo, 27 y, en cuanto a los otros pacientes incluidos en esta cohorte, un resultado positivo de RT-PCR nasofaríngeo para SARSCoV-2 (MIS-C, n = 29, 7%).
• Patrón 4: hospitalización por otra enfermedad y COVID-19 no fue el diagnóstico final (n = 62 casos, 16%). Algunos de estos niños admitidos fueron examinados para COVID-19 como parte de la vigilancia del hospital. Los diagnósticos más frecuentes fueron patología quirúrgica e infección del tracto urinario.
Tanto el patrón clínico de la infección por SARS-CoV2 como la tasa de gravedad eran muy diferentes dependiendo del grupo de edad. Los niños <90 días de edad fueron el grupo más grande, con 145 pacientes (37%) de la cohorte.
Su patrón clínico fue específico porque la mayoría de ellos (59%, 85 de 145) eran paucisintomáticos, no se observó MIS-C y se diagnosticó ITRI en 18 casos (12%). En este grupo de edad, la fiebre era casi un hallazgo constante (92%). En general, 4 (3%) niños <90 días tuvieron una enfermedad severa.
Entre los niños <90 días de edad, 63 de 145 (43%) tenían <30 días de edad, entre los que se observó enfermedad grave en 3 de 63 (5%) casos, incluyendo 2 ITRI y 1 con otro diagnóstico: prematuridad y meningitis por Escherichia coli.
En comparación, los niños entre 3 y 12 meses eran paucisintomáticos en sólo el 33% (16 de 48) de los casos, tantos como fueron diagnosticados con ITRI (16 de 48). Sin embargo, los pacientes con enfermedades graves siguieron siendo raros, con 3 de 48 casos (6%), y solo 1 paciente fue diagnosticado como MIS-C. La ITRI fue el diagnóstico más frecuente en todos los grupos de edad más allá de 1 año con 20% a 36% de los casos según grupo de edad.
El número de pacientes con MIS-C aumentó en mayores entre 1 y 5 años, 5 a 10 años, y de 10 a 15 años, con 7 de 46 casos (15%), 9 de 49 casos (18%) y 10 de 65 casos (15%), respectivamente, pero disminuyó para niños de entre 15 y 18 años (sólo 2 de 44 [5%] casos de MIS-C).
Los antibióticos fueron los tratamientos más utilizados, con un porcentaje variable del 31% al 65% según el grupo de edad. Entre los niños <90 días de edad, el 40% recibió antibióticos, a pesar de que la mayoría de ellos eran paucisintomáticos.
Los patrones clínicos muestran claramente un patrón específico para 29 niños diagnosticados como MIS-C con fiebre alta y persistente, síndrome inflamatorio con una mediana de PCR en 179 (105-270), alta proporción de enfermedad grave (52%), y una larga demora entre el contacto con COVID-19 y la hospitalización (34 días, RIC: 23–47).
> Factores asociados con enfermedad grave excluyendo a pacientes con MIS-C
Factores asociados con la gravedad de la enfermedad se evaluaron para los niños con el patrón 1 y 2 porque el patrón 3 (MIS-C) no se consideró una infección aguda por SARS-CoV-2 y mostró un perfil específico y los resultados de los niños en el patrón 4 no estuvieron principalmente relacionados con la infección por SARS-CoV-2.
En general, se detectó una enfermedad grave en 23 de 306 niños (11%, IC 95%: 8% -15%), incluidos 20 pacientes que requirieron soporte ventilatorio y 5 con soporte hemodinámico.
Numerosas características estuvieron asociadas con la gravedad de la enfermedad en un análisis univariado, pero solo 3 se asociaron de forma independiente en el análisis multivariado: edad ≥10 años (OR: 3,4; IC 95%: 1,1-10,3; p = 0,034), hipoxemia (OR: 8,9; IC 95%: 2,6-29,7, P = 0,0004) y PCR ≥ 80 mg / L (OR: 6,6; IC 95%: 1,4-27,5, P = 0,012).
> Fallecidos
Los autores registraron 6 muertes en su sistema de vigilancia, más 1 paciente positivo para inmunoglobulina G anti-SARS-CoV-2 que fue inscrito pero no incluido en el análisis principal porque el caso no cumplía con los criterios de inclusión (negativo en la prueba nasofaríngea RT-PCR).
Estos 7 pacientes fueron las únicas muertes reportadas en niños a Salud Pública Francia en el contexto de la infección por SARS-CoV-2 en Francia, y algunos fueron informados anteriormente.28 Entre estos 7 niños, 3 tenían comorbilidad (inmunodeficiencia, leucemia y encefalopatía). La mayoría tenía una insuficiencia respiratoria, con niveles altos de los parámetros inflamatorios, y la imputabilidad de la infección por SARS-CoV-2 en la muerte fue alta en 5 casos.
| Discusión |
Este estudio prospectivo nacional ha permitido analizar el espectro clínico de la infección por SARS-CoV-2 en niños hospitalizados, incluyendo las infecciones agudas y MIS-C, y evaluando factores asociados con evolución clínica grave. Participó un total de 60 hospitales en toda Francia, que les permitió obtener una tasa de completitud del 38,5%.
La evolución de los casos pediátricos a lo largo del tiempo reflejó el de la admisión de adultos informado por Public Health France tanto temporal como geográficamente, lo que sugiere que la red capturó adecuadamente el patrón epidemiológico de niños hospitalizados con infecciones por SARS-CoV2. La fuerte disminución de casos 2 semanas después del bloqueo nacional destacó el mayor impacto de estas medidas sin precedentes para reducir la carga de infección por SARS-CoV-2 en niños.
Una preocupación importante en la literatura era la carga específica de infección por SARS-CoV-2 en niños pequeños.6,29,30 Autores de un informe de China6 describieron una tasa más alta de formas graves entre los niños <1 año versus niños mayores, y los autores de otro informe de Italia sugieren que los bebés de 6 meses parecen significativamente más susceptibles a formas graves de la enfermedad, lo que lleva a preocupaciones importantes sobre este grupo de edad específico6,29,30 y jugando un papel en la recomendación del cierre de la mayoría de las guarderías durante el bloqueo en Francia.
Los resultados de los autores arrojaron particular luz sobre este tema. Por un lado, los niños < 90 días fueron el grupo líder porque ellos representaron el 37% de todos los niños hospitalizados, pero por otro, 97% (141 de 145) de ellos no tenían enfermedad severa y el 68% fueron dados de alta del hospital con pocos cuidados.
La fiebre fue el síntoma más común (92%, 128 de 139) en este grupo de edad, y 40% (58 de 145) recibió antibióticos.
En otras palabras, la mayoría de estos niños eran hospitalizados debido al riesgo de contraer infección bacteriana porque tenían fiebre sin una fuente clara y eran < 90 días.31
El uso de una prueba rápida para identificar el SARS-CoV-2 sería útil para mejorar la atención de estos niños en departamentos de emergencia pediátricos.
En un estudio reciente, Götzinger y colaboradores32 también sugirió que la probabilidad de las formas graves pueden aumentar en niños <1 mes de edad. Sin embargo, los hallazgos de los autores sugieren que la tasa de formas severas fue la más baja en niños muy pequeños y más alta en niños ≥ 10 años en ambos análisis univariado y multivariado. Estos hallazgos concuerdan con Zachariah y colaboradores, 17 que describen el curso de la enfermedad por COVID-19 en 14 niños < 1 año de edad, sin ningún caso de evolución severa.
La definición de gravedad debe ser considerada en estas comparaciones. Aunque definieron la gravedad como necesidad de apoyo ventilatorio o hemodinámico, en línea con Zachariah y colaboradores, 17 Dong y colaboradores, 6 quienes describieron la cohorte china, definieron los casos graves como síntomas respiratorios, disnea, e hipoxemia, 6 y Götzinger y colaboradores32 definieron casos graves como la admisión a la UCIP. En esta cohorte, varios niños < 1 año requerieron oxigenoterapia nasal transitoria, y varios fueron trasladados a la UCIP solo para vigilancia con respecto a la edad muy temprana, dependiendo de las prácticas locales.
Ellos evolucionaron favorablemente en la gran mayoría de los casos, sin soporte ventilatorio, y no han sido considerados como casos severos. Esta información podría ser útil para orientar la reapertura de los centros de cuidados de niños y recomendar medidas de mitigación adecuadas, que son altamente difíciles de aplicar en estos entornos. Según la Sociedad de Pediatría Francesa, los beneficios educativos y sociales proporcionados por la escuela superan los riesgos de una posible contaminación de niños por COVID-19 en entornos escolares o en centros de cuidados.33
También identificaron varios factores asociados con evolución a enfermedad grave, incluyendo hipoxemia y PCR ≥80 mg / L. Pocos estudios evaluaron factores asociados con resultados pobres en el COVID-19 pediátrico. Los 2 estudios principales son un reciente estudio de cohorte monocéntrica de EE.UU.17 y un estudio multinacional.32
Los niveles elevados de parámetros inflamatorios y los síntomas respiratorios también fueron encontrados como un factor pronóstico.34
Este sistema de vigilancia les permitió identificar diferentes perfiles clínicos de niños hospitalizados con infecciones por SARS-CoV2, que van desde formas paucisintomáticas a MIS-C. Los principales síntomas clínicos informados en esta cohorte estuvieron en concordancia con la literatura (fiebre en 70%-80%, tos en 40%-50%, disnea en 30%-40%). 7,17
Entre este amplio espectro clínico, la proporción de formas graves fue muy variable y mayor para la ITRI (21%) y MIS-C (52%). Esta nueva entidad clínica ha sido ampliamente descrita desde entonces en Italia, 11 Francia, 12,13 Inglaterra, 15 y Estados Unidos, 14,16 que reportan una alta tasa de traslado a UCIP (60%-75%) y requerimiento de soporte hemodinámico (40%-50%). 11,12,15
Los hallazgos de los autores confirman que MIS-C se encuentra entre las formas más graves relacionadas con la infección por SARS-CoV-2 en niños. Los resultados de los autores están en línea con estudios previos que sugieren que MIS-C no ocurre en la fase aguda de la infección por SARS-CoV-2 sino como fenómeno posinfeccioso a pesar de que los pacientes expresaban un resultado positivo de la RT-PCR.
Otro tema de preocupación en el momento de la reapertura de la escuela son los niños con comorbilidades, incluyendo inmunosupresión. Varias comorbilidades se han asociado con malos resultados en adultos, 35 incluyendo enfermedades respiratorias y cardíacas crónicas, pero estas siguen siendo poco claras para los niños.7,18,28,36,37
Las comorbilidades fueron frecuentes en esta cohorte (29%, n = 114), pero estas comorbilidades no estaban asociadas independientemente con evolución severa y representaron solo 22 casos graves de hospitalización a escala nacional. Estas observaciones también pueden ayudar a los formuladores de políticas a permitir actividades escolares estándar para estas poblaciones y ayudar a los médicos a tranquilizar a las familias en este proceso.
La principal fortaleza de este estudio fue el uso de un sistema de vigilancia nacional que capturó una gran parte de casos hospitalizados de infección por SARS-CoV-2 con datos clínico-biológicos precisos en Francia, lo que les permite a los autores definir la tasa de evolución de enfermedad grave por patrón clínico y factores asociados con evolución grave.
Este estudio también tiene varias limitaciones. Primero, decidieron incluir solo a los niños con un resultado de RT-PCR nasofaríngeo para SARS-CoV-2 positivo o una TC que revele evidencia radiográfica de lesiones compatibles con COVID-19 y excluyeron a niños con serología positiva sola. Estos criterios les permitieron mejorar la imputabilidad de infección por SARS-CoV-2 en las características clínicas observadas pero que pueden haber llevado a perder a algunos pacientes con trastornos posinfecciosos como MIS-C, para los cuales el resultado de la RT-PCR nasofaríngea puede ser negativo.11,13
Están en curso estudios adicionales incluyendo MIS-C con resultados nasofaríngeos RT-PCR negativos para SARSCoV-2 pero con serología positiva para apreciar esta carga. En segundo lugar, el espectro clínico de los pacientes incluidos puede depender de la estrategia de prueba del SARS-CoV-2.
En la etapa temprana de la epidemia, se testearon solo pacientes con síntomas respiratorios, y las indicaciones se convirtieron en más amplias cuando se describieron formas asintomáticas, digestivas e inflamatorias, lo que llevó a algunos hospitales a adoptar pruebas universales en la admisión. 17
Por lo tanto, la proporción de las diferentes formas probablemente se vio influenciada por la evolución de las estrategias locales de pruebas del SARSCoV-2, y los niños en el patrón 4 (positivo para SARS-CoV-2 pero hospitalizado por otra enfermedad) pueden estar sobreestimados. Sin embargo, la mayor parte de las UCIPs en Francia siguieron la misma política de pruebas, con indicaciones amplias para cualquier niño que requiera admisión a UCIP.
Conclusiones
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> Comentario
El presente trabajo describe la clínica de los niños hospitalizados por infección aguda por SARS-CoV-2 y el riesgo de enfermedad grave a través de un sistema de vigilancia en Francia.
Se destaca que la menor edad no es un factor independiente de infección severa.
Debido a que este estudio abarca 3 meses de vigilancia, habiendo finalizado en junio de 2020, serán necesarios más estudios en lapsos de tiempo mayores para generalizar los resultados.
Por otro lado, sería interesante contar con datos de diferentes poblaciones para considerar todo el espectro de factores de riesgo de enfermedad grave por COVID19 en niños.
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