Encefalitis límbica autoinmune.
Un
cuadro polimorfo que requiere de alta sospecha clínica.
Los síntomas
que deben alarmar cuando no hay un cuadro clínico claro.
déficits de
memoria a corto plazo.
- cambios de
comportamiento.
- Ansiedad.
- Depresión.
- Psicosis.
- convulsiones.
La encefalitis límbica autoinmune (EnLA) es una enfermedad
inflamatoria que afecta a los lóbulos temporales mediales; clásicamente se
presenta con un rápido deterioro neuropsiquiátrico. Los pacientes con EnLA
pueden presentar una amplia gama de síntomas de enfermedades neuropsiquiátricas,
lo que significa que inicialmente pueden ser evaluados por médicos de una
amplia gama de especialidades.
Al principio, la condición fue descrita como un fenómeno paraneoplásico,
pero más tarde, a raíz del descubrimiento de anticuerpos que causan
enfermedades, se demostró que no siempre es paraneoplásica. Aunque la EnLA es
rara, la incidencia de encefalitis autoinmunes ha aumentado durante la última
década, impulsada en gran medida por una mejor detección de anticuerpos.
se diagnostica comúnmente de manera errónea,
no obstante, el diagnóstico y el tratamiento tempranos pueden mejorar los
resultados.
Se revisó el enfoque para el diagnóstico de la EnLA, sobre la base de
los hallazgos de grandes estudios de cohortes y de casos y controles, que
representan el nivel de evidencia más elevado en este campo.
Se describen los criterios de diagnóstico para EnLA presentados por
Graus y col. en 2016, que tienen como objetivo prevenir el sobrediagnóstico de
EnLA y son altamente específicos. Estos criterios sirven como un excelente
recurso tanto para médicos especialistas como generalistas. Esta revisión no se
ocupa del tratamiento, que es del alcance de los especialistas, puesto la
enfermedad se manifiesta de distintas formas.
Características clínicas.
Los síntomas típicos de la EnLA reflejan la disfunción de las
estructuras límbicas del cerebro e incluyen:
- ·
déficits de
memoria a corto plazo.
- ·
cambios de
comportamiento.
- ·
Ansiedad.
- ·
Depresión.
- ·
Psicosis.
- ·
Convulsiones.
La EnLA ocurre con mayor frecuencia en adultos de mediana edad, pero
puede afectar a personas de todas las edades, desde niños hasta adultos
mayores, lo cual complejiza aún más su diagnóstico.
Evolución de la enfermedad.
En estudios retrospectivos de pacientes con EnLA, la mediana de tiempo
desde el inicio de los síntomas hasta la evaluación clínica usualmente fue de
varias semanas. Siguiendo los criterios de Graus, la presentación subaguda es
un sello distintivo del trastorno.
Aunque la EnLA debe ser considerada en cualquier paciente que presenta
trastorno de memoria rápidamente progresivo, cambios de comportamiento,
síntomas psiquiátricos o convulsiones de causa poco clara, un individuo que se
presenta con síntomas neurológicos de inicio súbito, lo más probable es que
haya sufrido una agresión neurológica o sistémica aguda, como un accidente
cerebrovascular o la ingestión de tóxicos.
Sin embargo, es importante no clasificar la enfermedad de un paciente
como aguda antes de interrogar a familiares, amigos o cuidadores sobre
problemas sutiles de memoria o cambios de comportamiento en los días o semanas
anteriores. Por el contrario, un individuo puede aparentar un deterioro
acelerado que hace sospechar EnLA, pero después comprobar que hubo un deterioro
cognitivo más leve durante muchos meses o incluso años.
Aunque ciertos anticuerpos se asocian con una presentación más insidiosa
de la enfermedad, una evolución prolongada debe alertar al médico sobre la
posibilidad de un diagnóstico alternativo de enfermedad neurodegenerativa.
Signos de alarma.
Los médicos deben interrogar a los cuidadores sobre cualquier sacudida
del hemicuerpo previo a la presentación, como convulsiones distónicas. Estos
movimientos involuntarios consisten en contracciones breves que afectan la
cara, el brazo y, a veces, la pierna ipsilateral, duran unos segundos; puede
ocurrir hasta cientos de veces al día y, a menudo, son refractarios al
tratamiento con fármacos antiepilépticos.
Se han hallado asociados a anticuerpos anti proteína 1 inactivada
del glioma rica
en leucina (LGI1), el
anticuerpo causante de EnLA más común.
En la encefalitis antiLGI1 pueden producirse otros síntomas que
probablemente resulten de la actividad convulsiva focal como: sensaciones
térmicas, piloerección o mareos paroxísticos, pero las convulsiones distónicas
faciobraquiales son especialmente útiles para el diagnóstico, ya que son casi
patognomónicos de esta enfermedad, observadas solo en una minoría de casos.
Un estudio retrospectivo de 26 pacientes con tales convulsiones halló
que, en 20 de ellos (77%), las mismas precedieron al deterioro cognitivo típico
de la EnLA; así, las convulsiones faciobraquiales distónicas pueden ser un
indicio de enfermedad neurológica autoinmune prodrómica en un paciente que se
presenta en forma aguda.
Pronostico.
En un estudio, muchos síntomas tradicionalmente infecciosos, como la
fiebre, no se distinguían fácilmente entre una causa infecciosa o
inmunomediada. La identificación de la EnLA es importante porque facilita el
uso temprano de la inmunoterapia que, en estudios observacionales, ha
sido raramente asociada con una frecuencia reducida de convulsiones,
recuperación de la cognición y probablemente mayor supervivencia.
El reconocimiento de la EnLA también desencadena la detección de
malignidad, especialmente en los pacientes con anticuerpos que con frecuencia
predicen la presencia de un tumor. La detección de cualquier neoplasia oculta
es fundamental ya que, en última instancia, la malignidad puede determinar el
resultado clínico.
Criterios diagnósticos para la encefalitis límbica autoinmune definida |
Se puede hacer un diagnóstico cuando se cumplen los 4 de los siguientes criterios: Inicio subagudo (progresión rápida de menos de 3 meses) del déficit de memoria a corto plazo, convulsiones o síntomas psiquiátricos que sugieran la participación del sistema límbico. Anormalidades cerebrales bilaterales en la recuperación de la inversión atenuada por fluido ponderada en T2 en la imagen de RM, restringida a la región medial de los lóbulos temporales Al menos 1 de los siguientes: Pleocitosis en LCR (recuento de glóbulos blancos de más de 5 células por mm3) EEG con actividad epiléptica o de onda lenta que involucra a los lóbulos temporales • Exclusión razonable de causas alternativas |
EEG: electroencefalograma. LCR: líquido cefalorraquídeo. RM: resonancia magnética |
Estudios complementarios.
1.
La resonancia
magnética (RM) del cerebro puede mostrar alteraciones en el lóbulo temporal
medial, típicas de la enfermedad y es recomendada por consenso de expertos en
casos sospechosos.
2.
La tomografía
por emisión de positrones con 18-fluorodesoxiglucosa (18-FDG PET) del cerebro
puede ser incluso más sensible para las anormalidades del lóbulo temporal; pero
en ciertos lugares no es tan accesible. La RM sigue siendo una técnica de
neuroimagen de primera línea.
Para hacer el diagnóstico definitivo de EnLA se requiere hallar
anormalidades en las imágenes bilaterales, restringidas a la porción medial de
los lóbulos temporales, en ausencia de anticuerpos.
Es importante tener en cuenta que otras enfermedades, como las
infecciosas y las encefalitis inflamatorias, así como las enfermedades
vasculares o neoplásicas pueden involucrar estas estructuras.
Diagnóstico diferencial por imagen.
En una revisión retrospectiva de 251 casos sospechosos de encefalitis
con anomalías del lóbulo temporal en la RM, casi el 25% se debió a la
encefalitis por virus del herpes simple; por lo tanto, es importante descartar
esta infección potencialmente devastadora en pacientes con sospecha de EnLA.
Las alteraciones unilaterales del lóbulo temporal y de la ínsula, y la
no participación de los ganglios basales son signos en la RM que sugieren
encefalitis por el virus del herpes simple y no la EnLA. Otras
consideraciones infecciosas son el virus de la varicela zóster, la tuberculosis
y la neurosífilis. Las pruebas apropiadas para estas entidades deben ser
consideradas precozmente en el curso de la enfermedad.
Varias enfermedades no infecciosas pueden afectar los lóbulos
temporales y confundirse con la EnLA. Los gliomas pueden causar alteraciones
difusas del lóbulo temporal en la RM, mientras que las características de la
imagen de las neoplasias de alto grado como necrosis, realce irregular y edema
vasogénico están ausentes desde el principio.
Aunque clásicamente se pensaba que la EnLA se presenta en un solo
lóbulo, en una serie retrospectiva también se observó la afectación de la parte
medial de ambos lóbulos temporales, en el 54% de los pacientes con sospecha de
EnLA y que posteriormente desarrollaron glioblastoma en la RM. Por lo tanto, la
RM se recomienda para cualquier paciente con posible EnLA que progresa de
manera atípica, como la transformación maligna indicativa de una neoplasia de
alto grado.
Las convulsiones también pueden causar anomalías en las
imágenes del lóbulo temporal pero el control precoz de las convulsiones con
fármacos antiepilépticos solos, la ausencia de síntomas neuropsiquiátricos
prodrómicos y la resolución de los cambios en el lóbulo temporal después del
cese de la actividad convulsiva apoyan los cambios en la RM relacionados con
las convulsiones y no con la EnLA.
El accidente cerebrovascular isquémico que afecta al lóbulo
temporal medial generalmente se presenta de manera aguda, pero a veces solo
causa un déficit neurocognitivo leve y los pacientes pueden retrasar la
consulta médica.
Es necesario realizar una anamnesis cuidadosa para diferenciar una
progresión subaguda de los síntomas durante días de una agresión neurológica
estática que ocurrió días antes. En la RM, una señal anormal restringida a un
territorio vascular ayuda a distinguir la isquemia del accidente
cerebrovascular de la EnLA.
Electroencefalograma.
En ocasiones, los pacientes con EnLA pueden tener un
electroencefalograma (EEG) normal, lo que no descarta el diagnóstico. Sin
embargo, el EEG suele mostrar actividad de onda lenta o descargas
epileptiformes de los lóbulos temporales de pacientes con EnLA, considerado un
indicio de inflamación cerebral.
En un análisis retrospectivo de 19 pacientes con encefalitis autoinmune
y convulsiones, 10 de 16 pacientes con EEG ictales (63%) tuvieron un inicio de
convulsiones en la región del lóbulo temporal, que reflejaba de cerca las
anomalías del lóbulo temporal medial observadas en la RM, en las tres cuartas
partes de los participantes.
Se destaca que las anomalías del EEG en los lóbulos temporales sin
ninguna alteración en las imágenes no es suficiente para hacer el diagnóstico
de EnLA, en ausencia de anticuerpos, según los criterios de Graus.
En la práctica clínica, un EEG con actividad de onda lenta o descargas
epileptiformes de los lóbulos temporales en un paciente con posible EnLA debe
levantar sospechas de la condición, incluso si la RM inicial es normal; En
tales casos, se puede considerar repetir la RM para detectar el desarrollo de
anomalías del lóbulo temporal medial.
Laboratorio.
El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR)
puede proporcionar evidencia de neuroinflamación en pacientes con posible EnLA.
En un estudio retrospectivo de 50 pacientes con EnLA paraneoplásica,
alrededor del 50% tenía una modesta pleocitosis leucocitaria en el
LCR (<100 células/µl), mientras que las tres cuartas partes de las muestras
analizadas mostraron la presencia de bandas oligoclonales. Sin embargo, en
un análisis de datos agrupados retrospectivo más amplio, de 205 pacientes con
EnLA, se observó pleocitosis leucocitaria y bandas oligoclonales, cada una en
casi el 25% de las muestras de LCR.
La presencia de pleocitosis leucocitaria y bandas oligoclonales en el
LCR apoya el diagnóstico de EnLA, en el contexto clínico apropiado. Su
sensibilidad diagnóstica es baja, lo que se refleja en los criterios de Graus,
los que no requieren la presencia de pleocitosis leucocitaria o bandas
oligoclonales en el LCR para hacer el diagnóstico de EnLA, incluso en ausencia
de anticuerpos.
La prueba en el LCR también es útil para excluir condiciones que imitan
a la EnLA, en particular la encefalitis por virus del herpes simple. Un estudio
retrospectivo halló que el perfil del LCR solo (recuento de leucocitos,
recuento de eritrocitos, proteínas y glucosa) no pudo diferenciar de manera
confiable entre la encefalitis por el virus del herpes simple y la EnLA.
La prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el virus del
herpes simple en el LCR tiene sensibilidad y especificidad diagnósticas
elevadas, pero los médicos deben ser conscientes de que la PCR puede ser
negativa al comienzo de la enfermedad. Si la PCR es negativa, pero sigue
habiendo sospecha clínica o en las neuroimágenes de encefalitis por virus del
herpes simple, se debe continuar el tratamiento antiviral mientras se espera el
resultado de una segunda muestra de LCR.
Anticuerpos.
La prueba de anticuerpos onconeuronales, superficie celular o proteínas
sinápticas es muy útil ante la sospecha de EnLA, ya que la positividad de un
anticuerpo específico de la enfermedad puede hacer el diagnóstico en pacientes
que de otra manera no satisfacen los criterios de Graus. Al reconocimiento de
que la EnLA puede estar asociada con malignidad le siguió el descubrimiento de
anticuerpos antineuronales que apoyan un mecanismo de enfermedad inmunomediado.
En un estudio retrospectivo de EnLA paraneoplásica se identificaron
anticuerpos contra antígenos neuronales expresados por un tumor (denominados
anticuerpos onconeuronales) en el 60% de los pacientes (n=50), con predominio
del sexo femenino.
Los anticuerpos mayormente hallados fueron los anti-Hu o Ma2, que se
encuentran clásicamente con el cáncer de pulmón de células pequeñas y en el
tumor testicular, respectivamente. Los anticuerpos onconeuronales se unen a
antígenos intracelulares y son, por lo tanto, de importancia patogénica poco
clara en la EnLA; pueden ser un epifenómeno de un proceso mediado por células T
citotóxicas, que puede conducir a un daño neuronal irreversible y malos
resultados clínicos.
Un anticuerpo positivo aún requiere investigación si se asocia
fuertemente con un tumor subyacente (por ej., anti-Hu). Si el laboratorio
informa anticuerpos positivos en un paciente que se considera poco probable que
tenga EnLA, se deben hacer estudios confirmatorios para descartar los
resultados positivos falsos.
Resumen.
El diagnóstico preciso de encefalitis límbica autoinmune es fundamental
para garantizar un manejo adecuado de la enfermedad y maximizar la probabilidad
de un buen resultado para el paciente.
Aunque los criterios publicados recientemente proporcionan un valioso
marco diagnóstico para la EnLA, es importante comprender la razón de ser del
uso de herramientas de diagnóstico convencionales (resonancia magnética,
electroencefalograma y análisis del líquido cefalorraquídeo), así como sus
limitaciones.
Si bien quedan preguntas, el descubrimiento creciente de anticuerpos
contra proteínas onconeuronales, de superficie celular y sinápticas representa
un avance importante en el diagnóstico refinado de EnLA, seben tomar en cuenta
siempre los síntomas característicos antes mencionados, cuando no tengan datos
de focalización clara. Como son convulsiones, déficits de memoria a corto
plazo, cambios de comportamiento, ansiedad, depresión, psicosis; de identificar
estos hallazgos clínicos y no tener ninguna asocia patológica clara, se deberá solicitar
siempre manejo conjunto interdisciplinar hasta tener un diagnóstico claro.
Oc. Enero 2022.
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